| Аннотация |
Глиомы высокой степени злокачественности являются наиболее распространенными первичными опухолями головного мозга у взрослых со средней выживаемостью по разным данным от 4,9 до 13,5 месяцев (Navarria et al., 2022; Van Den Bent et al., 2020; Varela et al., 2023). Стандартом лечения является хирургическая резекция и лучевая терапия с адъювантным темозоломидом. Этот протокол остается неизменным с 2005 года, хотя лечение малоэффективно в контексте долгосрочной выживаемости. Существует необходимость разработки новых методов терапии глиом, которые значительно бы улучшили исход лечения.
Иммунотерапия позволяет преодолеть супрессивное микроокружение глиомы. Было показано, что индукция иммуногенной клеточной смерти (ICD) не только убивает раковые клетки, но и приводит к активации противоопухолевого иммунитета через сигнальный механизм опасности, вызванный активацией молекулярных паттернов, ассоциированных с повреждением (DAMPs). Таким образом клетки умирающие путем ICD, выступают как адъюванты, активируя иммунную систему, которая в свою очередь генерирует специфический противоопухолевый Т-клеточный иммунный ответ на антигенный состав опухоли (Galluzzi et al., 2017). За счет большой гетерогенности глиомы подходы иммунотерапии, основанные на ICD, крайне перспективны, поскольку позволяют запустить противоопухолевый иммунитет против целого спектра антигенов глиомы пациента.
Фотодинамическая терапия (ФДТ) является клиническим вариантом лечения поверхностных или полостных опухолей. Стимуляция противоопухолевого иммунитета ФДТ способствует долгосрочному контролю заболевания и является основным преимуществом по сравнению с традиционными методами лечения, которые являются иммуносупрессивными (Donohoe et al., 2019). Индукция острого воспаления с помощью ФДТ привлекает иммунные клетки в обработанные области опухоли, а также они секретирует хемокины и гранулярные белки, чтобы стимулировать созревание и активацию дендритных клеток (Mroz et al. 2011), которые мигрируют в лимфатические узлы, активируя адаптивный иммунный ответ (Brackett and Gollnick, 2011). Это наблюдение привело к широким исследованиям механизмов фотодинамического воздействия при индукции иммуногенной клеточной смерти (Garg et al. 2016; Turubanova et al., 2019; Balalaeva et al., 2021; Turubanova et al., 2022).
Терапевтический исход фотодинамической терапии сильно зависит от клеточных и молекулярных механизмов, вызванных окислительным повреждением и местом локализации действия АФК. Один и тот же фотосенсибилизатор может вызывать два механизма гибели клеток в зависимости от условий применения: как правило, высокое фотоповреждение вызывает некроз, а умеренные дозы воздействия приводят к регулируемым формам гибели клеток (например, апоптоз, некроптоз или ферроптоз)(Golstein and Kroemer, 2006; Galluzzi et al., 2017; Piette, 2015).
Вакцины на основе дендритных клеток показали перспективность лечения глиомы в терапевтических условиях. Но несмотря на многообещающие результаты in vitro и in vivo, полученные на линиях глиомы мышей (Garg et al., 2016; Redkin et al., 2023), активация иммуногенной клеточной гибели мало изучена на первичных опухолевых клетках, в том числе нет убедительных исследований на клетках глиомы пациентов. В настоящем проекте мы предлагаем изучить иммуногенные свойства фотодинамически-погибающих клеток глиомы пациентов для оценки возможности использования их в создании пациент-специфичной вакцины.
На первичных клеточных культурах глиомы пациентов будет проведен анализ накопления и распределения фотосенсибилизатора c уже изученными иммуногенными свойствами на линиях глиом мышей (Turubanova et al., 2022; Redkin et al., 2023). Будут подобраны условия фотоиндукции регулируемой клеточной смерти и будет определен тип гибели. Для подтверждения иммунентного потенциала клеточной смерти будет проведен анализ высвобождения DAMPs вследствие фотоповреждения, а также функциональное созревание дендритных клеток при взаимодействии с умирающими/мертвыми клетками глиомы.
|
