| Аннотация |
СД относится к категории заболеваний с неуклонными темпами роста распространенности и представляет собой угрозу за счет ранней инвалидизации и высокой смертности от сосудистых катастроф. В Российской Федерации, так же как и в других странах мира, продолжается рост распространенности СД - с 2000 г. численность пациентов увеличилась более чем в 2 раза (Дедов И.И. и соавт., 2019). Более 92% больных имеют сахарный диабет 2 типа (СД2). Характерной чертой естественного течения СД2 является прогрессирующее во времени снижение на 25-50% числа функционирующих бета-клеток поджелудочной железы, связанное с их апоптозом (Reed J. et al., 2021; Ahmad E. et al., 2022). Несмотря на внушительное число проведенных на сегодняшний день исследований, первопричина гибели инсулин-продуцирующих клеток островков Лангерганса до сих пор не ясна. Поражение бета-клеток связывают с развитием окислительного стресса (Gerber P.A., Rutter G.A., 2017; Eguchi N. et al., 2021; Dinić S. et al., 2022), стресса эндоплазматического ретикулума, нарушением протеостаза, митохондриальной дисфункцией и окислительным повреждением нуклеиновых кислот, прежде всего ДНК (Rogulj D.eat al., 2017; Barnes R.P. et al., 2019; Chen X. et al., 2022). Восстановление азотистых оснований в структуре ДНК требует слаженной работы ферментов репарации ДНК-гликозилаз и других белков, способных распознавать сайт повреждения и устранять возникшую вследствие окисления ошибку (Whitaker A. M. Et al., 2022). Целый ряд исследований указывают на причастность нарушений репарации окислительных повреждений ДНК к дисфункции β-клеток и гибели клеток при СД2. При этом показано, что перекись водорода снижает экспрессию ДНК-гликозилазы OGG1, тогда как N-ацетилцистеин снижает количество продукта окисления 8-oxodG и увеличивает экспрессию фермента OGG1 (Merecz A.et al., 2015; Besaratinia A. et al., 2024). Иммуногистохимическое исследование аутопсийного материала поджелудочной железы пациентов с СД2 выявило, что снижение объемной плотности бета-клеток значимо коррелировало именно с маркерами окислительного повреждения ДНК – 8-oxodG и фосфорилированным по 139-му остатку серина гистоном γH2AX, тогда как ассоциации с маркерами стресса эндоплазматического ретикулума C/EBP-β и нарушения аутофагии P62 отсутствовали (Sakuraba H. Et al., 2002, Mizukami H. et al., 2014). Настоящий проект представляет собой пилотное исследование, в рамках которого впервые проводится комплексный анализ вовлеченности генов ферментов репарации окислительных повреждений ДНК в молекулярные механизмы развития и прогрессирования сахарного диабета 2 типа. В литературе есть единичные исследования по поиску ассоциаций полиморфных вариантов генов MUTYH (Chen H. et al., 2011), OGG1, XPD, APE1 (Das S.et al., 2018) с риском развития сахарного диабета 2 типа и его осложнений (Merecz A.et al., 2015; Hong X.et al., 2022). Однако результаты исследований носят противоречивый характер и не позволяют сделать аргументированное заключение о системной вовлеченности данных генов в развитие и прогрессирование диабета. Таким образом, в рамках двух лет реализации проекта впервые будет проведен комплексный анализ вовлеченности широкого спектра полиморфных вариантов генов ферментов репарации окислительных повреждений ДНК (не менее 45-50 SNP-маркеров) в молекулярные механизмы развития сахарного диабета 2 типа и его осложнений. Полученные данные будут интегрированы с данными генотипирования по полиморфным вариантам генов ферментов редокс-гомеостаза, генов ответа клетки на несвернутые белки, генов шаперонов и генов-кандидатов СД2 с общим числом более 200 ДНК-маркеров для оценки вклада взаимодействий между генами, а также между генами и факторами среды в реализацию генетической предрасположенности к СД2 и его осложнениям. Таким образом, результаты проекта позволят представить новую концептуальную модель патогенетической вовлеченности генов ферментов репарации окислительных повреждений ДНК в инициацию и прогрессирование сахарного диабета 2 типа.
|
