| Аннотация |
Когнитивные расстройства у пожилых — это большая группа различных нарушений функций мозга, отвечающих на способность запоминать и
анализировать информацию, речь. Во многих случаях они связаны с органическими или возрастными изменениями в работе головного мозга
человека, что негативно влияет на социальную жизнь, возможность обслуживать себя в быту. Деменция представляет собой сложный процесс,
включающий взаимодействие между определенными молекулярными путями, влияющими на клеточные функции, что приводит к потере
синаптических связей, гибели клеток, глиозу, воспалению и нарушению функциональных сетей, лежащих в основе познания, личности, поведения и
сенсомоторных функций. Старение является наиболее сильным фактором риска развития деменции, причем более 90% случаев
деменции проявляются после 65 лет. С увеличением среднего возраста населения заболеваемость и распространенность деменции продолжают
неуклонно расти во всем мире. Во всем мире на болезнь Альцгеймера (БА) приходится около 60 % всех
деменций. Деменции можно отсортировать по синдромным категориям на основе различных клинических признаков, эволюции с
течением времени (симптоматическое прогрессирование) и другой вспомогательной диагностической информации. Точность клинико-
патологических диагнозов повышается за счет использования визуализации, биожидкостных и генетических биомаркеров. Деменции
классифицируются на основе их основных патологий, которые в значительной степени определяются накоплением аномальных белковых агрегатов в
нейронах и глии, а также во внеклеточном пространстве, в уязвимых областях мозга. Подавляющее большинство несосудистых деменций попадают
в шесть основных категорий нейродегенеративных протеинопатий: амилоид-β (Aβ) (БА), микротрубочковый белок тау (БА, болезнь Пика), TAR ДНК-
связывающий белок 43 (TDP-43) (фронтотемпоральная деменция), РНК-связывающий белок, слитый в саркоме (FUS) (фронтотемпоральная деменция),
α-синуклеин (деменция с тельцами Леви, деменция при болезни Паркинсона) и прионный белок (деменции, ассоциированные с прионными
заболеваниями). Часто наличие протеинопатий предшествует клиническим дефицитам на годы. У многих пациентов с диагнозом БА
также наблюдаются множественные патологии, не связанные с БА, включающие тау, TDP-43 и α-синуклеин.
Целью данного научного исследования является создание фундаментальных основ разработки лекарственных препаратов нового поколения на
основе структуры природных алкалоидов для специфического лечения когнитивных расстройств в старости. На основании полученных нами
экспериментальных данных можно с уверенностью говорить, что обнаруженный уникальный механизм активации тирозингидроксилазы в голубом
пятне мозга производными виндебурнола, приводит к регуляции синтеза целого ряда нейромедиаторов и достигается образование новых
межнейронных связей. Это приводит к возможности использования таких производных в качестве лекарственных препаратов для терапии
нейродегенеративных расстройств старческого возраста. Нами синтезированы производные проявляющие непревзойденную активность в случае
коморбидных заболеваний, например Паркинсонизм-деменция, или деменция-депрессия и и тд в экспериментах на молодых или средневозрастных
животных. Настоящий проект будет включать оптимизацию ключевых соединений синтезированных нами ранее, с выходом к активным веществам с
различными физико-химическими свойствами рациональном дизайне группы соединений, исследовании структуры и активности производных
эбурнамина-виндебурнола, с тем очто бы обеспечить активацию тирозингидроксилазы в заданных отделах мозга. Предполагается проведение
исследования их эффективности на пожилых и старых животных в моделях связанных с обучаемостью и памятью. Предполагается проведение ряда
доклинических исследований, детальное исследование механизма действия, получение достоверной информации о безопасности для животных и
человека и эффективности. Основной целью работы в 2025 году является получение новых оригинальных производных виндебурнола имеющих
различную липофильность и сравнение их эффективности на модели деменции у старых животных.
|
