Иммунобиология Nef, энигматического белка ВИЧ-1, и последствия его контролируемой экспрессии in vivo

Название НИОКТР	Иммунобиология Nef, энигматического белка ВИЧ-1, и последствия его контролируемой экспрессии in vivo
Аннотация	Классической методологией при изучении функций генов и их продуктов является мутагенез in vitro и in vivo (в частности, генетический нокаут) или трансгенная экспрессия (желательно, регулируемая). В совокупности, эти два подхода, как правило, выявляют главные физиологические функции изучаемого белка. Nef –неструктурный белок вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), и его инактивация в составе вируса приводит к значительному снижению патогенеза. С другой стороны, в качестве релевантной экспериментальной in vivo модели изучения роли Nef в патогенезе ВИЧ-ассоциированных сопутствующих заболеваний могут служить мыши, в клетках которых регулируемо сверхэкспрессируется данный белок. Несколько линий Nef-трансгенных мышей, в том числе с тканеспецифичной активацией трансгена, были ранее получены в зарубежных лабораториях Фенотип таких мышей, в зависимости от конкретной модели, воспроизводил некоторые аспекты патологического состояния пациентов, заражённых ВИЧ, демонстрируя, например, значительное снижение количества CD4-положительных Т-клеток, атеросклеротические изменения сосудов, папилломатозные изменения кожи и когнитивные нарушения. Тем не менее, многие механистические аспекты вклада Nef в патогенез заболеваний остаются непонятыми, что отражается в том факте, что даже в недавних статьях и обзорах этот белок именуют «загадочным», «энигматическим». В рамках предлагаемого проекта будут исследованы фенотипические особенности новых линий трансгенных мышей с контролируемой экспрессией Nef в клетках миелоидного ряда, в том числе макрофагах /моноцитах и тканерезидентных макрофагах, а также будет получена новая линия мышей с экспрессией Nef в Т-лимфоцитах. В первичных культурах Nef- экспрессирующих Т-лимфоцитов и, в особенности, макрофагов костного мозга трансгенных мышей будет установлено влияние Nef на иммунометаболические и эпигенетические адаптации клеток, что может приводить к повышенной экспрессии провоспалительных цитокинов и приобретению этими клетками более метаболически активного фенотипа. Кроме того, будет проведена количественная оценка накопления Nef в экзосомах у этих генетически разных вариантов трансгенных мышей. Актуальность предлагаемого подхода заключается в том, что источником системной продукции Nef у таких мышей будут служить именно те клеточные популяции, для которых доказана тропность ВИЧ-1 у человека. Еще одним важным преимуществом предлагаемой модели является тот факт, что экспрессия Nef происходит одновременно с экспрессией репортерного белка GFP, что позволит количественно оценивать распределение Nef+ клеточных популяций в органах и тканях трансгенных мышей, используя современные методы флуоресцентного анализа. Кроме того, одна из полученных нами линий Nef-трансгенных мышей с индуцируемой тамоксифеном активацией трансгена в тканерезидентных макрофагах позволит моделировать патологические процессы, развивающиеся на фоне эффективного антиретровирусного лечения из-за продолжающейся экспрессии вирусного белка в долгоживущих инфицированных клетках, служащих вирусными резервуарами. Предположительно, предлагаемое комплексное исследование мышей с тканеспецифичной регуляцией экспрессии Nef-белка и первичных клеточных культур от этих мышей позволит установить молекулярные механизмы патогенеза ВИЧ и развития Nef-ассоциированных заболеваний, а также предложить новые подходы к антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции.
Доступ к ОКОГУ исполнителя	False
Количество связанных РИД	0
Количество завершенных ИКРБС	0
Сумма бюджета	21000.0
Дата начала	2025-06-02
Дата окончания	2027-12-31
Номер контракта	25-15-00508
Дата контракта	2025-05-29
Количество отчетов	1
УДК	577.27
Количество просмотров	17
Руководитель работы	Друцкая Марина Сергеевна
Руководитель организации	Георгиева София Георгиевна
Исполнитель	Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук
Заказчик	Российский научный фонд
Федеральная программа	—
Госпрограмма	—
Основание НИОКТР	Грант
Последний статус	2025-06-11 11:31:06 UTC, 2025-06-11 11:31:06 UTC
ОКПД	Услуги, связанные с научными исследованиями и экспериментальными разработками в области биологических наук
Отраслевой сегмент	—
Минздрав	—
Межгосударственная целевая программа	—
Ключевые слова	спонтанные опухоли; экзосомы,; миелоидные клетки,; макрофаги,; Nef-опосредованное воспаление,; Nef-ассоциированные заболевания,; трансгенные мыши,; мышиные модели,; вирус иммунодефицита-человека,
Соисполнители	—
Типы НИОКТР	Фундаментальное исследование
Приоритетные направления	—
Критические технологии	—
Рубрикатор	34.15.33 - Молекулярная иммунология
OECD	—
OESR	Технологии, связанные с выявлением функционирования ДНК, белков и ферментов и как они влияют на начало заболевания и поддержание благополучия (генная диагностика и терапевтические вмешательства (фармакогеномика, генная терапия); Иммунология
Приоритеты научно-технического развития	в) переход к персонализированной, предиктивной и профилактической медицине, высокотехнологичному здравоохранению и технологиям здоровьесбережения, в том числе за счет рационального применения лекарственных препаратов (прежде всего антибактериальных) и использования генетических данных и технологий;
Регистрационные номера	—