| Аннотация |
1. Аврана лекарственного экстракт таблетки 125 мг как готовая лекарственная форма (ГЛФ), успешно прошедшая клиническое исследование (КИ) I фазы в 2023 году (КИ завершено 27.12.2023), является уникальной на мировом уровне отечественной фармацевтической разработкой.
ГЛФ «Аврана лекарственного экстракт таблетки 125 мг» имеет уникальный механизм действия, обладающий преимуществами перед существующими препаратами группы АТХ «противоопухолевые лекарственные средства растительного происхождения».
«Аврана лекарственного экстракта таблетки 125 мг» - претендент на “first in class” по механизму действия (преимущественно действует за счет апоптоза).
«Аврана лекарственного экстракта таблетки 125 мг» - препарат, по полному циклу изготавливаемый в России из отечественного сырья. Из имеющихся на рынке других лекарств (35 готовых лекарственных форм из 5 непатентованных международных наименований) лишь 2 производятся в России по полному циклу, но они производятся из иного сырья (также из растительного сырья), имеют иной МНН и иной механизм действия. Таким образом, «Аврана лекарственного экстракт таблетки 125 мг» может стать вторым в России препаратом полного цикла, производимым из имеющегося в Российской Федерации сырья, не имеющее аналогов в мире, при наличии в России обширной сырьевой базы.
Сотрудниками Университета проведены доклинические исследования в полном объеме, требующиеся для II фазы клинических исследований: проведена оценка фармакологической активности, оценка фирмакодинамики и фармакокинетики, оценка токсичности разных доз при максимальной продолжительности введения 6 месяцев. Проведено финансовое и административное планирование фармразработки, - она включена в проекты, перспективные для коммерциализации, центром трансфера ФГБНУ НЦЭСМП.
Реализовано КИ I фазы в 2023 году в условиях бюджетного финансирования в федеральном проекте «Медицинская наука для человека». Проведена оценка ресурсов сырья Аврана лекарственного в Саратовской области (достаточны для заготовки больших партий АФС и ГЛФ), организованы процессы сбора, заготовки и хранения сырья Аврана лекарственного по фармакопейным требованиям. Разработаны и валидированы методики оценки качества сырья, АФС и ГЛФ. Полученные результаты легли в основу нормативных документов качества на траву Аврана лекарственного, АФС и ГЛФ, которые в будущем станут составной частью регистрационного досье, и необходимы для продолжения разработки лекарственного препарата. Собраны несколько партий сырья, проведена оценка их соответствия нормативным требованиям. Все партии соответствуют требованиям, и могут быть использованы для производства АФС. Разработан промышленный регламент заготовки сырья и ТУ на его переработку. В 2022 году завершен трансфер лабораторной технологии производства АФС «Аврана лекарственного экстракт сухой» по патенту университета в промышленные условия в условиях контрактного GMP-сертифицированного производства АО «Фармцентр ВИЛАР». По заказу разработчика (ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России) в рамках контракта с АО Фармцентр ВИЛАР разработан промышленный регламент изготовления АФС «Аврана лекарственного экстракт сухой» и ГЛФ – «Аврана лекарственного экстракт таблетки 125 мг».
В 2022 и 2023 гг наработаны несколько серий АФС, а затем несколько серий готовой лекарственной формы (ГЛФ) Аврана лекарственного экстракт таблетки 125 мг, использованные в КИ I фазы и для оценки стабильности. Проведен контроль качества серий АФС и ГЛФ. Все серии АФС могут быть использованы для клинических исследований. Обоснован выбор ГЛФ (Аврана лекарственного экстракт таблетки 125 мг) для клинического исследования I фазы. Создан пакет документов для подачи на экспертизу в Этический комитет Минздрава России и Департамент регулирования обращения лекарственных средств по требованиям регулятора для получения одобрения проведения клинического исследования I фазы. 12.12.2022 осуществлена первичная подача пакета документов на экспертизу в Минздрав России (досье) для получения разрешения на проведение КИ I фазы для оценки безопасности первого применения ГЛФ с экстрактом Аврана лекарственного у человека (перорально) при злокачественных новообразованиях мочеполовых органов (ЗН МПО).
03.08.2023 было получено разрешение Минздрава России на проведение КИ № 409. Разрешение ЛЭК получено 05.08.2023, 14.08.2023 был открыт исследовательский центр, набор пациентов (20 чел.) стартовал 15.08.2023, завершен 04.11.2023, дозирование проведено всем пациентам (последний визит дозирования - 04.11.2023), 20 пациентов завершили участие в клиническом исследовании 06.12.2023 (разрешение на проведение КИ выдано до 31.12.2023). Запланированная эскалация доз проведена в соответствии с Протоколом, достигнута целевая доза 625 мг, параметры безопасности исследуемого препарата «Таблетки Аврана лекарственного экстракта сухого 125 мг» при однократном приёме говорят об отсутствии дозолимитирующей токсичности, серьёзных нежелательных явлений не было. Официальное завершение КИ – 27.12.2023 (закрыт центр клинического исследования, закрыта база данных), уведомление о завершении отправлено в Минздрав России в соответствии с нормативными требованиями 27.12.2023.
Подготовлен отчет по безопасности разрабатываемого лекарственного препарата № 01 – РООБ01 сроками 03.08.2023 – 01.02.2024. Он подан уполномоченным лицом разработчика в АИС Росздравнадзора 03.02.2024, принят.
Подготовлена обновленная Брошюра исследователя версии 3.0 от 01.02.2024, она подана в АИС Росздравнадзора 03.02.2024, принята вместе в РООБ01.
2. Многоцентровое плацебо-контролируемое клиническое исследование (Ib-II фаза) эффективности и безопасности курсового применения Аврана лекарственного экстракта таблеток в дополнение к стандартной терапии у пациентов со злокачественными новообразованиями мочеполовых органов III-IV стадий.
Целью настоящего исследования IIa/IIb фазы будет выбор оптимальной дозы и режима дозирования для подтверждения эффективности и безопасности исследуемого препарата по сравнению с плацебо.
Расчет размера выборки:
Расчет размера выборки показал, что число пациентов от 16 до 33 в каждую группу терапии является приемлемым при мощности исследования 80%, уровень значимости от 0,007 до 0,023, Бета от 0,648 до 0,436 в условиях поискового дизайна II фазы.
С учетом мощности 80 % исследования пациентов в диапазоне от 16 до 33 в каждую группу, планируется включить по 33 пациента в каждую группу (плацебо, высокая доза, низкая доза), без учета выбывания. Всего: 99 по 33 в каждую группу. При этом, учитывая высокий риск выбывания (до 20 %) пациентов (рак III-IV стадии), планируется включить в статистический анализ не менее 25 пациентов в каждой группе. Расчет необходимой выборки выполнен по соответствующей процедуре программы PASS 11 (Single-Stage Phase II Sample Size) [A'Hern, R. P. A. 2001; Fleming, T. R. 1982].
Общее число пациентов от 3 до 33 рассчитывается для заданных условий: мощность исследования 80%, уровень значимости от 0,007 до 0,023, Бета от 0,648 до 0,436.
Single-Stage Phase II Sample Size
Design for Testing H0: P <= P0 versus H1: P >= P1
Cut-Off Actual Actual
P0 P1 Alpha Beta R + 1 N Alpha Beta
0,050 0,150 0,050 0,800 5 33 0,023 0,436
0,050 0,200 0,050 0,800 3 16 0,043 0,352
0,050 0,300 0,050 0,800 2 6 0,033 0,420
0,050 0,400 0,050 0,800 2 3 0,007 0,648
Сокращения:
P0 – максимальный ответ при низком уровне эффективности терапии.
P1 – минимальный ответ при высоком уровне эффективности терапии
N – размер выборки.
Число ответов >= R+1, P0 гипотеза отклоняется.
Число ответов <= R, P1 гипотеза отклоняется.
Alpha - вероятность отклонения гипотезы P<=P0, когда это верно.
Beta - вероятность отклонения гипотезы P>=P1, когда это верно.
Основные критерии включения – подтвержденный диагноз по МКБ: С60, С62, С64, С65, С67, фаза заболевания - III-IV стадия рака мочеполовых органов, статус «исчерпаны все возможные схемы химио/радио/иммунотерапии», получение информированного согласия.
Вмешательство – курсовое применение ЛС «Аврана лекарственного экстракт таблетки, 125 мг» (исследуемый препарат, ИП).
Дизайн: поисковое исследование нескольких режимов дозирования в сравнении с плацебо.
Для оценки эффективности режимов дозирования (1 или 2 раза в сутки), исследование будет состоять из 2 этапов:
1 этап – дозирование/плацебо 1 раз в сутки на протяжении 28 дней, включение 3 групп пациентов: плацебо (33 человека), низкодозовая терапия 1 раз в сутки (33 человека), высокодозовая терапия 1 раз в сутки (33 человека). Лечение/прием плацебо пациентов будет продолжаться 28 дней. Будет оцениваться эффективность и безопасность терапии.
Затем будет проведен промежуточный анализ данных эффективности и безопасности.
2 этап – дозирование 2 раза в сутки: перевод пациентов группы низкодозовой терапии с 1 раза в сутки на 2-х кратный прием (до 33 человек), перевод пациентов на высокодозовой терапии с 1 раза в сутки на 2-х кратный прием (до 33 человек). Лечение пациентов будет продолжаться 28 дней. Будет оцениваться эффективность и безопасность терапии.
Окончательный анализ будет проведен через 14 и 28 дней после визита завершения приема препарата/плацебо на каждом из двух этапов исследования.
Продолжительность наблюдения – проспективное, 3 месяца.
Первичные конечные точки (основные): безопасность и переносимость применения ИП (будет рассчитываться число нежелательных явлений за время лечения и наблюдения, связанных с приемом ИП), эффективность применения ИП по динамике опухоли по шкале RECIST1.1.
Вторичные конечные точки (основные): динамика опухолевых маркеров на фоне применения ИП и на протяжении 3-месячного наблюдения.
|
