| Аннотация |
На сегодняшний день доказано, что метастатический рак по своей природе представлен разнообразным набором клеток, обладающих различными генетическими и фенотипическими характеристиками, которые в свою очередь обусловливают отличия между ними в прогрессировании опухоли, возникновении рецидива, отдаленного метастазирования и лекарственной устойчивости [L. Kalinowski, et al. Breast Cancer Heterogeneity in Primary and Metastatic Disease. Advances in Experimental Medicine and Biology, 2019].
Изучение маркеров, предсказывающих метастатическое прогрессирование, показали, что поздние стадии рака возникают из различных типов клеток, что влияет на возможные генетические и эпигенетические изменения, которые способствуют метастатическому прогрессированию [Yang D. et al. Intertumoral heterogeneity in SCLC is influenced by the cell type of origin. Cancer Discov., 2018]. В данном направлении ведется работа по РМЖ. Геномные сравнения образцов первичной опухоли и метастатических образцов показали, что метастатические клоны часто обладают более высокой мутационной нагрузкой, чем первичные опухоли [Brown D., et al. Phylogenetic analysis of metastatic progression in breast cancer using somatic mutations and copy number aberrations. Nat. Commun., 2017]. Однако, определено, что при разных подтипах РМЖ драйверные мутации, обнаруживаемые в метастатических образцах, могут быть не представлены в соответствующей первичной опухоли [Yates L.R., et al. Genomic evolution of breast cancer metastasis and relapse. Cancer Cell, 2017].
Что касается определения конкретных маркеров органоспецифичного метастазирования при РМЖ, в современных мировых литературных данных подобная информация представлена скудно и разрозненно. Например, в работе Fara Brasó-Maristany и соавторов исследованы профили экспрессии генов метастазов РМЖ в зависимости от локализации органа. Идентифицировали 74 ДЭГ в разных органах-мишенях, экспрессия которых была органоспецифичной и независимой от подтипа, например, IBSP был высоко экспрессирован при метастазах в кости, FGF1 - в головной мозг, PCK1 - в печень, CAV1 - в легкие, KRT14 - в кожу. Согласно полученным результатам, уникальная биология опухоли может быть зафиксирована в метастатических очагах различных органов, а будущие исследования должны изучить их значение в диагностических и терапевтических целях [F. Brasó-Maristany, et al. Gene expression profiles of breast cancer metastasis according to organ site. Molecular Oncology, 2022]. Однако, эти маркеры не были верифицированы.
В свою очередь, поиск маркеров органоспецифичного метастазирования опухоли молочной железы является важнейшим параметром для создания групп риска тканеспецифичного метастазирования с соответствующей диагностикой, подбора максимально эффективного персонализированного лечения пациенток, увеличения частоты полных регрессий, и, как следствие, увеличения выживаемости пациенток. Но самое важное то, что подобный подход позволит выявить генетические маркеры, которые могу быть рассмотрены для разработки эффективных противометастатических препаратов для больных РМЖ.
При этом в настоящее время в литературе практически отсутствуют данные по изучению изменения CNA-генетического ландшафта опухоли молочной железы в процессе неоадъювантной химиотерапии, в частности, данные о связи аберраций копийности в опухоли и сайта метастазирования. Более того, на сегодняшний день не проводилось совместного исследования аберраций копийности и транскриптома опухоли для идентификации маркеров органоспецифичного метастазирования при РМЖ. Также в настоящее время не представлены данные по вопросу исследования CNA-ландшафта и экспрессионного ландшафта парных образцов первичной опухоли молочной железы и отдаленного метастаза в случае первично-метастатического РМЖ.
Учитывая тот факт, что крайне актуальным направлением в современной онкологии представляется поиск маркеров персонализацированного лечения, необходимым представляется проведение оценки изменений в процессе применения НХТ аберраций копийности всех генов, а также изменение экспрессионного профиля в этот период в зависимости от органа-мишени метастатического поражения. Именно при использовании совокупности полногеномного и полнотранскриптомного анализов опухоли в процессе НХТ будет возможно выявить группу маркеров органоспецифичного метастазирования, позволяющих в дальнейшем использовать персонализированный подход к назначению химиотерапии для каждого пациента и прогнозировать возможность метастатического поражения в отдаленные органы.
В настоящем исследовании предполагается провести комплексный анализ изменения CNA-генетического ландшафта на выборке больных Томского региона с диагнозом рак молочной железы в процессе предоперационной химиотерапии при отдаленном гематогенном метастазировании в различные органы-мишени. Также впервые предполагается сравнить CNA-ландшафт и экспрессионный ландшафт парных образцов первичной опухоли молочной железы и отдаленного метастаза на каждого пациента в случае первично-метастатического РМЖ.
|
