| Аннотация |
Химиорезистентность злокачественных опухолей является одним из основных факторов, обуславливающих
неблагоприятный прогноз для большинства пациентов с распространенными, метастатическими и
рецидивирующими формами злокачественных новообразований. В связи с этим, посик новых эффективных
путей повышения чувствительности злокачественных опухолей к химиопрепаратам является актуальной
научно-практической задачей современной онкологии. В настоящее время описано достаточно большое
количество общебиологических молекулярных механизмов, лежащих в основе химиорезистентности опухолей,
к которым относятся активация процессов репарации повреждений ДНК, снижение биодоступности
химиопрепаратов и усиление их экскреции из опухолевых клеток, присутствие в опухоли раковых стволовых
клеток, эпитеалиально-мезенхимальный переход и др. Вышеизложенное диктует необходимость поиска новых
путей сенситизации опухолевых клеток к химиоперпаратам, используемым в настоящее время в клинической
практике. Проект будет направлен на изучение механизмов действия и способности ингибиторов рецепторных
тирозинкиназ (ИТК) повышать чувствительность опухолевых клеток (как опухолевых клеточных линий, так и
первичных опухолевых клеток) к химиопрепаратам отдельных групп (ингибиторам ДНК топоизомеразы II типа митотические яды и др.). Отдельные наиболее эффективные ИТК уже отобраны на основании результатов
проведенного нами ранее скрининга. Важной составляющей проекта будет изучение "офф-таргетного"
эффекта ИТК, обусловленного их способностью влиять на активность ABC-траспортеров, нарушая, тем самым,
процессы экскреции химиопрепаратов из опухолевых клеток. В результате реализации проекта будут
получены новые данные о молекулярных мишенях отдельных разновидностей ИТК и их способности
взаимодействовать с основными типами АВС-транспортеров. Также с использолванием соответствующих
репортерных систем нами будет показана способность ИТК вызывать сенситизацию опухолевых клеток к
химиопрепаратам посредством ингибирования некоторых путей репарации повреждений ДНК, в том числе,
двунитевых разрывов (гомологичной рекомбинации и негомологичного связывания концов). Будет проведена
оценка способности ИТК влиять на численность опухолевых клеток с фенотипическими признаками
стволовости. Все вышеописанные данные, полученые на основании исследований, проведенных ин витро,
будут подтверждены на ксенографтных моделях опухолей.
В результате реализации научных задач проекта впервые будут получены данные о способности ИТК вызывать
сенситизацию опухолей (в том числе, с фенотипическими признаками химиорезистености) к химиопрепаратам
вышеуказанных групп. Успешная реализация данной научной задачи позволит в дальнейшем осуществить
пересмотр клинических протоколов, испоьзуемых в настоящее время для терапии пациентов с
злокачественными новообразвоаниями, прогрессирующими на фоне проводимой им химиотерапии, а также
позволит улучшить показатели общей и безрецидивной выживаемости онкологических пациентов, в том числе,
с диссеминированными и неоперабельными формами онкозаболеваний. Помимо этого, ИТК-индуцированное
повышение чувствительности опухолевых клеток (в том числе, химиорезистентных) к химиопрепаратам
отдельных групп позволит снизить частоту встречаемости и тяжесть системных побочных эффектов,
наблюдаемых во время проведения пациентам химиотерапии.
|
