| Аннотация |
Доксорубицин обладает высоким терапевтическим потенциалом и признан одним из наиболее эффективных химиотерапевтических препаратов, используемых для лечения различных видов злокачественных новообразований, таких как карциномы, саркомы и гемабластозы. Механизмы противоопухолевой активности доксорубицина многогранны и обусловлены способностью препарата интеркалироваться с ДНК, ингибировать ДНК-топоизомеразу II типа, нарушать функцию митохондрий, а также усиливать образование свободных радикалов и окислительное повреждение в клетках. Несмотря на широкое применение антрациклинов в практической онкологии, их успешное использование лимитировано достаточно большим количеством системных побочных эффектов, среди которых
наиболее значимыми являются кардиотоксичность, нарушения в системе гемопоэза и гемостаза и др. С целью уменьшения системных пообных эффектов от антрациклиновой противоопухолевой терапии было предпринято множество попыток, включающих в себя использование веществ, обладающих антиоксидантной и/или антиапоптотической активностью, улучшение фармакокинетики вышеуказанных химиопрепаратов за счет создания эффективных систем их доставки, разработку аналогов антрациклинов, обладающих меньшей системной токсичностью и др. При этом, некоторые из этих методов не смогли снизить токсические эффекты антрациклина при тестировании на животных или клинических испытаниях на людях. Поэтому поиск более эффективных методов борьбы с токсичностью
доксорубицина при сохранении или усилении его терапевтического эффекта является актуальной научнопрактической задачей. Помимо вышеописанных побочных эффектов антрациклинов, немаловажным аспектом, существенным образом лимитирующим использование данных химиопрепаратов, является высокая частота рецидивов и метастазирования злокачественных новообразований. Одним из возможных механизмов, обуславливающих данные явления, и, тем самым, способствующих прогрессированию злокачественного новообразования на фоне проводимой пациентам химиотерапии, являются процессы старения опухолевых клеток, индуцированные воздействием на них субтоксических доз химиопрепаратов, в том числе, антрациклинов. Несмотря на существенные успехи, достигнутые в
последнее время в понимании молекулярных процессов старения клеток и их метаболического фенотипа, ряд важных аспектов старения опухолевых клеток по-прежнему остается не исследованным. В частности, по-прежнему дискутабельными являются вопросы обратимости данного процесса в опухолевых клетках, подвергшихся воздействию субтоксических доз генотоксических препаратов и облучения. Также остается не до конца выясненным, за счет каких молекулярных механизмов происходит персистенция повреждений ДНК в стареющих опухолевых клетках и, какие процессы "запускают", в конечном итоге, реактивацию клеточного цикла опухолевых клеток на фоне имеющихся или уже отсутствующих повреждений ДНК. Предварительные результаты исследований нашей научной группы позволили
обнаружить изменения в секреторном фенотипе стареющих опухолевых клеток, подвергшихся воздействию субтоксичных доз доксорубицина, их потенциальную взаимосвязь с функциональной активностью белка онкосупрессора р53, а также выявить значимые изменения в экспрессии белков, участвующих в различных путях репарации повреждений ДНК. Однако остается невыясненной причинно-следственная взаимосвязь между данными процессами. Кроме того, остается неясным, какова роль процессов репарации повреждений ДНК в запуске процессов старения опухолевых клеток, подвергшихся генотоксическому воздействию. Также остается открытым вопрос о потенциальном взаимодействии процессов репарации повреждений ДНК и старения, индуцированного
генотоксических воздействием химиопрепаратов. В связи с вышеизложенным, настоящий проект будет направлен на выявление новых экспериментальных данных о механизмах противоопухолевого действия доксорубицина, включая его вклад в повреждение ДНК, апоптоз и старение.
|
