| Аннотация |
Понимание механизмов и выявление новых факторов, участвующих в функциональной регуляции M1 и M2 макрофагов, представляет большой интерес для разработки терапевтических подходов, направленных на коррекцию баланса М1-М2 макрофагов при различных заболеваниях. Известно, что макрофаги обладают большой пластичностью и под влиянием различных факторов микроокружения способны переходить в функционально противоположные состояния, обеспечивая поддержку как провоспалительным (разрушительным), так и противовоспалительным
(регенерационным) процессам. Существует ряд работ, демонстрирующих участие циклофилина А (ЦфА) в поляризации М1 макрофагов и развитии таких патологий, как ревматоидный артрит, сахарный диабет и др. Однако многие провоспалительные цитокины, принимающие участие в поляризации макрофагов в сторону М1, в той или иной степени участвуют и в индукции М2 макрофагов. Известно, что острое воспаление может переходить в хроническую форму,
которая часто становится предпосылкой для формирования онкологических заболеваний, в развитии и прогрессировании которых ЦфА и М2 макрофаги принимают активное участие (способствуют выживанию и усилению роста опухолевых клеток и их метастазированию, индуцируют ангиогенез, и др.). Роль ЦфА в формировании М2 макрофагов опухолевого микроокружения на сегодняшний день совершенно не изучена. В системе in vitro нами было показано, что при определенных условиях рекомбинантный рчЦфА человека (рчЦфА)
способен индуцировать активацию и дифференцировку THP-1 клеток моноцитов человека, сопровождающуюся экспрессией генов белков, характерных для как для М1 (CD80, IL-1β, CXCL-10, CCL-2, IL-8, TNFα, IL-6, CXCL-2), так и для М2 макрофагов (CD206, CD163, ИЛ-10). Внесение в культуру клеток антител к рчЦФА отменяло регистрируемый эффект. Показано, что сигнал IL-10, передаваемый макрофагами, является критическим для индукции CD206+ регуляторных М2 макрофагов. Таким образом, приведенные данные позволяют предположить высокую вероятность
участия ЦфА в поляризации не только М1, но и М2 макрофагов. Предлагаемый проект посвящен оценке рчЦфА как одного из новых факторов, способствующих поляризации М1-М2 макрофагов, определению условий генерации этих клеток (исходный уровень активации макрофагов, различные дозы и время воздействия рчЦфА, необходимость дополнительного воздействия других цитокинов и стимулирующих факторов (ЛПС)) и выяснению молекулярного механизма реализации указанных процессов. Кроме того в работе будет проведено тестирование функциональной активности макрофагов генерированных под влиянием рчЦфА по их способности изменять рост и миграцию раковых клеток человека (рак легкого А549) и мыши (карцинома легкого
Льюиса и меланома В16). В качестве источника макрофагов предполагается использование клеток человека (ТНР-1) и нативных клеток костного мозга мыши. Данные исследования очень актуальны, так как позволят выявить новые пути направленной модуляции функционального статуса М1-М2 макрофагов для коррекции патологических процессов, в которые активно вовлечены макрофаги.
|
