Новые гетероциклические производные нейростероидов как потенциальные модуляторы ГАМКА-рецепторов: синтез, биологическая активность и моделирование взаимодействия с молекулярной мишенью.
| Название НИОКТР | Новые гетероциклические производные нейростероидов как потенциальные модуляторы ГАМКА-рецепторов: синтез, биологическая активность и моделирование взаимодействия с молекулярной мишенью. |
|---|---|
| Аннотация | Проект направлен на решение фундаментальной научной проблемы - разработку новых классов позитивных аллостерических модуляторов рецепторов γ-аминомасляной кислоты типа А (ГАМКАР). ГАМКАР напрямую и опосредованно участвуют в патогенезе различных социально значимых заболеваний: депрессии, шизофрении, биполярных расстройств, бессонницы, эпилепсии, алкоголизма и нейродегенеративных заболеваний. Позитивные аллостерические модуляторы (ПАМ) ГАМКАР находят широкое применение в клинической практике для лечения этих заболеваний. Однако, большинство из них не лишено недостатков и обладает значительными побочными эффектами, наиболее серьезными из которых являются миорелаксация, снижение памяти и развитие физической и психической зависимости. Разработка новых классов ПАМ ГАМКАР является важной проблемой как с точки зрения создания новых инструментов контроля развития заболеваний центральной нервной системы (ЦНС) человека,так и с точки зрения разработки новых поколений лекарственных средств для их лечения. Большое внимание исследователей привлечено в последние годы к возможности использования в качестве лекарственных препаратов нейростероидов - эндогенных молекул, которые синтезируются в ЦНС. Нейростероиды регулируют многие функции нервной системы и играют важную биологическую роль в развитии мозга и его функционировании. Это позволяет рассматривать нейроактивные стероиды в качестве новой многообещающей группы препаратов, которые могут быть использованы для лечения многих заболеваниий нервной системы. Хотя природные нейростероиды могут быть использованы при лечении ряда заболеваний, некоторые их свойства,такие как короткий биологический период полураспада и ограниченная биодоступность затрудняют их клиническое применение. По этой причине в настоящее время широко ведутся работы по созданию и внедрению в клиническую практику новых синтетических аналогов нейростероидов, которые обладают лучшей биодоступностью и эффективностью. В задачи данного проекта входит синтез и оценка биологической активности новых синтетических производных природного нейростероида аллопрегнанолона. Наиболее хорошо изученный механизм действия аллопрегнанолона состоит в усилении активности ГАМКАР. В данном проекте планируется впервые систематически изучить гибридные соединения на основе нейростероида аллопрегнанолона и имидазо[1,2- a]пиридинового. Широкое варьирование структур целевых соединений обеспечит высокий уровень достоверности взаимосвязи структура–активность гетероциклических производных аллопрегнанолона. При выполнении проекта будут использованы электрофизиологические методы и методы молекулярного моделирования. В экспериментах с регистрацией ГАМК-активируемых токов в изолированных нейронах мозга мы планируем сравнить эффективность природного аллопрегнанолона и его синтетических аналогов. Для соединений-лидеров будет проведена оценка in vivo поведенческих эффектов на модельных животных Zebrafish. Предполагается сопоставление с двумя препаратами сравнения - аллопрегнанолоном и золпидемом. Методика молекулярного моделирования будет использована для поиска энергетически оптимальных мод связывания изучаемых новых аналогов аллопрегнанолона в межсубъединичных интерфейсах в модели открытого ГАМКАР (с учетом наличия двух фармакофоров) и для определения устойчивости полученных лиганд-рецепторных комплексов. В процессе выполнения проекта будут получены новые фундаментальные данные о механизмах воздействия гетероциклических производных нейростероидов на ГАМКА-рецепторы и установлена связь между их структурой и активностью. Накопленный массив новых междисциплинарных экспериментальных данных in silico-in vitro-in vivo позволит впервые провести сопоставление профилей активности имидазо[1,2- а]пиридиновых производных нейростероидов различного строения и выявить новое соединение-лидер в ряду гетероциклических производных нейростероидов перспективное для углубленных биолого-медицинских исследований. |
| Доступ к ОКОГУ исполнителя | False |
| Количество связанных РИД | 0 |
| Количество завершенных ИКРБС | 0 |
| Сумма бюджета | 3000.0 |
| Дата начала | 2025-01-01 |
| Дата окончания | 2026-12-31 |
| Номер контракта | 25-23-00303 |
| Дата контракта | 2024-06-13 |
| Количество отчетов | 2 |
| УДК | 547.057 |
| Количество просмотров | 13 |
| Руководитель работы | Россохин Алексей Владимирович |
| Руководитель организации | Пирадов Михаил Александрович |
| Исполнитель | ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ НАУЧНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ "НАУЧНЫЙ ЦЕНТР НЕВРОЛОГИИ" |
| Заказчик | Российский научный фонд |
| Федеральная программа | Отсутствует |
| Госпрограмма | — |
| Основание НИОКТР | Грант |
| Последний статус | 2025-07-07 09:18:41 UTC, 2025-07-07 09:18:41 UTC |
| ОКПД | Услуги, связанные с научными исследованиями и экспериментальными разработками в области медицинских наук |
| Отраслевой сегмент | — |
| Минздрав | — |
| Межгосударственная целевая программа | — |
| Ключевые слова | гетероциклические соединения; молекулярная динамика; молекулярное моделирование; метод локальной фиксации потенциала; Монте Карло минимизация энергии; изолированные нейроны; рецепторы гамма-аминомасляной кислоты А-типа; имидазо[1,2-a]пиридиновые препараты; синтетические аналоги аллопрегнанолона; нейроактивные стероиды |
| Соисполнители | — |
| Типы НИОКТР | Фундаментальное исследование |
| Приоритетные направления | Науки о жизни |
| Критические технологии | Биомедицинские и ветеринарные технологии |
| Рубрикатор | 31.21.19 - Общие синтетические методы |
| OECD | — |
| OESR | Органическая химия |
| Приоритеты научно-технического развития | в) переход к персонализированной, предиктивной и профилактической медицине, высокотехнологичному здравоохранению и технологиям здоровьесбережения, в том числе за счет рационального применения лекарственных препаратов (прежде всего антибактериальных) и использования генетических данных и технологий; |
| Регистрационные номера | — |