| Аннотация |
Сложность терапии онкологических заболеваний включает возникновение резистентности опухолевых клеток к тем или иным препаратам, а также появление рецидивов опухоли через некоторое время после прекращения курса лечения. Применение низких доз химиопрепаратов «вводит» опухолевые клетки в стадию клеточного старения, характеризуемую отсутствием их деления. Однако клетки на этой стадии не гибнут; происходит перестройка многих клеточных процессов (в частности метаболизма), направленная на поддержания выживания клетки, чтобы в дальнейшем, при устранении повреждений, вызванных химиопрепаратом, возобновить пролиферацию. Более того, такие вернувшиеся к делению клетки обладают повышенной способностью к инвазии и стволовым фенотипом, что повышает риск метастазирования опухоли. Научная значимость и актуальность нашего проекта заключается в поиске ключевых факторов, влияющих на процесс возврата химиорезистентных клеток к повторному делению; установлении механизмов такого влияния с целью обнаружения потенциальных мишеней для будущего развития успешной комбинированной терапии; определение его «универсальности» в зависимости от типа опухоли.
Клетка в стадии клеточного старения для поддержания выживания перестраивает свой метаболизм, в частности, увеличивает потребление глюкозы и «переходит» на гликолиз. То есть, ее «жизнедеятельность» зависит от доступности глюкозы в крови. Поскольку метаболическая пластичность опухолевых клеток является их преимуществом, неудивительно, что в настоящее время совместно с химиотерапией уже применяется воздействие на уровень глюкозы в крови пациентов, в частности, кратковременное глюкозное голодание, приводящее в некоторых случаях к более эффективному результату терапии. Известно, что химиорезистентные клетки большей частью – это раковые стволовые клетки, химиопрепараты могут вызывать у них переключение на окислительное фосфорилирование, которое становится основным способом получения энергии. Многие клеточные линии рака поддерживают необходимый уровень ATP не только за счёт гликолиза, но и с помощью окислительного фосфорилирования. Клетки, использующие в основном гликолиз, отличаются гиперэкспрессией глюкозных транспортёров GLUT 1, 3. Таким образом, клетки, получающие энергию из окислительного фосфорилирования, могут быть нечувствительными к депривации глюкозы, в отличие от гликолизозависимых. Наш проект позволит выявить связь между гиперэкспрессией глюкозных транспортёров GLUT 1, 3 и способностью к выходу клеток из сенесенс в условиях стресса (в частности, при отсутствии глюкозы в среде).
Полученные результаты могут найти применение в клинике, в качестве индикатора резистентности определенных типов опухолей к голоданию после химиотерапии.
Научная значимость и актуальность нашего проекта также заключается в установлении механизмов влияния стрессовых условий (депривация глюкозы) на судьбу «стареющих» клеток в долгосрочной перспективе. Одним из потенциальных медиаторов возврата клеток к пролиферации под влиянием тех или иных концентраций глюкозы может являться процесс аутофагии, участвующий в поддержании гомеостаза клетки. Данные о роли аутофагии противоречивы – ряд работ, проведенных на разных опухолевых линиях, указывают на противоположные эффекты изменения уровня аутофагии в ту или иную сторону на процесс возобновления пролиферации «стареющих» клеток.
Наше исследование предполагает использование разных модельных опухолевых клеток, отличающихся степенью зависимости от гликолиза, для установления корреляции направленности выявленных изменений от типа опухоли, что также определяет научную значимость и актуальность проекта.
Актуальность работы и ее практический выход также определяется потенциальным обнаружением в ходе проведения исследования новых перспективных мишеней для комбинированной терапии онкологических заболеваний, направленных на предотвращение возникновения рецидивов опухоли.
|
