| Аннотация |
Бор-нейтронозахватная терапия (БНЗТ)- новый бинарный лучевой метод лечения злокачественных опухолей. Для его реализации необходимы два компонента: нейтронный источник и опухолетропный борсодержищий препарат, позволяющий поражать опухолевые ткани с высокой степенью избирательности и обладающий потенциалом предективно-превентивного персонализированного применения за счет использования предективного тераностического подхода и использования персонализированных лекарственных препаратов. В настоящее время в России проводиться внедрение данной технологии в клиническую практику с использованием отечественного источника нейтронов и препарата из зарубежного активного фармацевтического ингредиента бор-фенилаланина (БФА). Препараты на основе БФА эффективны только для опухолей гиперэкспрессирующих LAT1 (плоскоклеточный рак опухолей головы и шеи, меланома, мезотелиома, саркомы, определенные виды рака молочной железы), имеют сравнительно низкую растворимость в воде и удельное содержание бора (лишь 4,8%), что делает невозможным увеличение эффективности БНЗТ за счет увеличения дозы вводимого препарата БФА.
Использование кластерных анионов бора в качестве молекулярных платформ для создания препаратов для БНЗТ позволяет решить ряд задач, таких как достижение терапевтической концентрации атомов бора-10 в пораженных клетках, повышение гидрофильности препарата. Борные кластер – класс низкомолекулярных соединений бора с молекулярной массой не более 140 Да и удельным содержанием бора до 56%. Натриевая соль борных кластеров хорошо растворима в воде. Существующий опыт применения борных кластеров (BSH и GB10) в клинических исследованиях БНЗТ показывает их благоприятный токсикологический профиль. Химические свойства борных кластеров позволяют получить их разнообразные производные, а также использовать их сами как заместители в составе высокомолекулярных соединений (белков, пептидов, наночастиц и т.п.). Таким образом, борные кластеры являются перспективной платформой для создания на их основе новых лекарственных препаратов для доставки бора при проведении БНЗТ. В отличие от карборанов кластерные анионы бора обладают меньшей токсичностью, а также их синтез менее трудозатратен, что сказывается на конечной стоимости препаратов. Кроме того, развитая методология функционализации кластерных анионов бора позволяет создавать борсодержащие соединения с векторными группами для достижения необходимого градиента концентраций бора между здоровыми и опухолевыми тканями. Одной из наиболее актуальных задач для создания препаратов для БНЗТ и эффективности проведения медицинских процедур является объединение в конечном соединении терапевтической и диагностической компонент. Для контроля распределения препарата, его фармакодинамических и фармакокинетических характеристик могут быть использованы методы МРТ, КТ, ПЭТ, флуоресцентной диагностики. В связи с этим разработка методом получения тераностиков на основе кластерных анионов бора находится в центре внимания современных исследований в области создания новых препаратов для БНЗТ. Разработка новых препаратов для БНЗТ, обладающих лучшей эффективностью доставки нейтронопоглощающих изотопов в опухолевые ткани является актуальной задачей как Российского так и мирового здравоохранения. Ее решение позволит расширить область применения БНЗТ в онкологии при лечении пациентов со злокачественными опухолями на многие нозологии опухолей и повысить саму эффективность лечения.
При выполнении исследований будут выполнены следующие работы:
Разработаны методы для получения полифункциональных борных кластеров, содержащих два типа различных заместителей, с одной стороны биологически активные заместители, обеспечивающие избирательную доставку борных кластеров в опухолевые ткани, а с другой стороны заместители, обеспечивающих визуализацию и анализ биораспределения борсодержащих препаратов в организме пациента методами лучевой визуализации такими как ПЭТ и ОФЭКТ.
Получены производные анионов [B10H10]2- и [B12H12]2- с тиольными и тиоцианатными заместителями, а также производные кластерных анионов бора с транспортными группами на основе природных и синтетических аминокислот и олигопептидов.
Созданы тераностические пары для соединений-лидеров, имеющих наилучший фармакологический профиль. В качестве диагностических компонент будут использованы радиоизотопные метки (18F, 123I, 124I и др). С этой целью будут созданы методы введения нерадиоактивных изотопов фтора и иода в кластерный остов или экзо-полиэдрический заместитель. Для получения тераностических агентов будут использованы методы электрофильного фторирования и иодирования связей бор-водород, а также нуклеофильные процессы замещения иодониевых функциональных групп, связанных с кластером, и тозилатных заместителей, отделенных от кластерного остова алклкосильными и амидиновыми спейсерными цепочками.
Разработаны методы для экспресс-анализа данных клозо-боратных препаратов на основе ионоселективных электродов, в том числе для определения концентраций борсодержащих соединений в лекарственных формах, биологических жидкостях и для контроля при радиохимической модификации.
Проведен скрининг полученных производных борных кластеров по критериями острой токсичности и способности специфически накапливаться в опухолевых моделях (в том числе ортотопических моделях головного мозга). А именно:
- оценка уровня накапления производных борных кластеров (по накоплению бора методом ICP-OES) у животных с перевивными и трасплантированными опухолями (мыши, крысы) не менее чем на двух опухолевых моделях мышей и одной ортотопической опухоли головного мозга крыс.
- оценка переносимости производных борных кластеров по критерию острой токсичности на двух видах животных (мыши, крысы). Определение диапазона переносимых доз.
Для отобранных, одного или нескольких, производных борных кластеров будет разработана методика присоединения к ним диагностического радионуклида. Конкретный радионуклид будет выбран исходя из их химической природы и молекулярной массы отобранных производных борных кластеров. Будут разработаны лабораторные регламенты изготовления нерадиоактивной АФС на основе борных кластеров, а также его радиоактивной формы (прототипа РФЛП). Для отобранных и наработанных терапевтической АФС и прототипа РФЛП будут проведены доклинические исследования в объеме потенциальной активной фармацевтической субстанции (АФС):
- «расширенная острая токсичность» (две дозы, два вида животных, 2 пола, наблюдение в течение не мене 30 дней) ;
- изучение фармакокинетики у животных в норме (1 доза, 1 вид животных) ;
- изучение биораспределения у животных с опухолевыми патологиями (1 доза, 2 опухолевые модели).
Работы будут выполнятся с привлечением соисполнителя в лице ИОНХ РАН в части синтеза производных борных кластеров.
|
| Типы НИОКТР |
Разработка новых материалов, научно-методических материалов, продуктов, процессов, программ, устройств, типов, элементов, услуг, систем, методов, методик, рекомендаций, предложений, прогнозов
|
