| Аннотация |
Настоящий проект направлен на решение актуальной проблемы медицинской химии и экспериментальной фармакологии – поиску эффективных и селективных методов адресной доставки терапевтических и/или диагностических агентов в макрофаги. Макрофаги играют важнейшую роль в жизни и биологии млекопитающих, в частности в функционировании врождённого иммунитета, в развитии неспецифичного иммунного ответа, поддержании гомеостаза, процессах регенерации тканей, и мн. др. Они перманентно расположены в разнообразных тканях по всему организму. Первичным источником резидентных макрофагов являются моноциты крови, образующиеся из гемопоэтических стволовых клеток. Циркулирующие моноциты распределяются по разным тканям, исходя из текущего иммунного и биохимического профиля, и дифференцируются в соответствующие типы макрофагов. Таким образом, макрофаги следует рассматривать в качестве важных терапевтических мишеней в живом организме. В то же время следует принимать во внимание сложную организацию системы жизнедеятельности данного типа фагоцитов, что непосредственно влияет на разработку макрофаг-направленных лекарственных препаратов. Ключевой вклад вносит множественность вариантов терапевтического воздействия: на патоген внутри макрофага, на здоровую клетку, на рецептор, на процесс жизнедеятельности макрофага (например фагоцитоз), фенотип, или ткань, орган, опухоль или конкретный очаг поражения, куда стремятся или где важно присутствие макрофага (зачастую определенного фенотипа). В результате необходимыми условиями действия препаратов является селективность и адресность. Макрофаги стали активно рассматривать в качестве мишеней в адресной доставке, начиная с 90-х гг XX в. При этом взрывной рост публикаций согласно PubMed начался с 2010-х гг. До сих пор существует ряд критичных проблем для решения. Так, отсутствует полное понимание роли макрофагов в развитии многих заболеваний. Не решена проблема оптимального баланса между стабильностью, биораспределением и контролируемым высвобождением лекарства для наноразмерных адресных систем в макрофаги. Остаётся открытым вопрос выбора рецептора/пути поглощения для селективного воздействия на резидентные макрофаги определённой локализации. Активно развиваются исследования по адресной супрессии макрофагов с целью увеличения времени циркуляции наночастиц в кровотоке, и т.д. Появляются новые возможности инженерии макрофагов: генетической, химической, биоинженерии и т.д. Таким образом, предлагаемый проект соответствует действующей фундаментально-прикладной проблеме в научной области на стыке химии, биологии и медицины: селективно доставить лекарственный препарат в макрофаги с достижением заданного терапевтического или диагностического эффекта, а также научиться изучать в режиме реального времени и управлять их жизнедеятельностью при помощи отдельного типа химико-биологических низкомолекулярных проб. Для решения проблемы предлагаются новые лиганды и системы адресной доставки в виде малых молекул на основе природных тритерпеноидов или пептидов и их производных. Разрабатываемая платформа сможет стать доступным исходным инструментом для создания нового класса терапевтических и диагностических средств без применения наноразмерных частиц или нетривиальных способов лечения. В рамках проекта, будут решены задачи органического синтеза с последующим изучением биологических свойств веществ (цитотоксичность, антибактериальная активность, влияние на поляризацию и адресные свойства). Исходя из представленных в литературе данных, предлагаемые исследования будут реализованы впервые, а планируемые результаты соответствуют мировому уровню. Высокая практическая значимость результатов обусловлена необходимостью поиска новых лекарственных препаратов для лечения заболеваний, ассоциированных с макрофагами (инфекционные, онкологические, сердечно-сосудистые, и др. заболевания), а также с потребностью в новых инструментах для исследований данного типа клеток.
|
