| Аннотация |
Проблема лечения диабетических микроангиопатий приобретает все большую актуальность в связи с неуклонным ростом заболеваемости сахарным диабетом во всем мире. Макро- и микрососудистые осложнения диабета, включающие ретинопатию, нефропатию, невропатию и кардиопатию, существенно снижают качество жизни пациентов и являются ведущей причиной инвалидизации и смертности среди больных диабетом.
Существующие методы лечения направлены преимущественно на контроль уровня глюкозы крови и симптоматическую терапию уже развившихся осложнений, но не воздействуют на фундаментальные механизмы развития микроангиопатий. При этом даже строгий гликемический контроль не всегда предотвращает развитие сосудистых осложнений. Терапия, направленная на продукты, образующиеся при гипергликемии, может быть более эффективной и безопасной.
Ключевую роль в патогенезе диабетических микроангиопатий играет взаимодействие конечных продуктов гликирования (AGEs) с рецепторами RAGE на поверхности клеток, что запускает каскад воспалительных реакций, в том числе через активацию NF-kB. Это приводит к ускорению пролиферации фибробластов и гладких мышечных клеток сосудов, повышению жесткости сосудов при ангиогенезе, развитию атеросклеротических бляшек и других повреждений сердечно-сосудистой системы RAGE также способны связывать и другие молекулы, такие как кальгранулин и HGMB1, что показывает возможность участия этих рецепторов в развитии заболеваний не только в связи с диабетом. Например, было показано, что ингибирование связывания RAGE с лигандами снижает вероятность возникновения холестериновых бляшек при атеросклерозе.
Однако в настоящее время отсутствуют препараты, специфически блокирующие этот патологический механизм. Исследования гена RAGE, проведенные in vitro и in vivo, показывают вовлеченность его продуктов в регуляцию воспалительного ответа. Изоформы RAGE (растворимые, или sRAGE) способны связывать те же молекулы, что и рецептор, однако они не приводят к клеточному ответу и развитию хронического воспаления. Терапия при помощи sRAGE, направленная на уменьшение AGEs и других свободно циркулирующих в крови лигандов, может снижать риск возникновения ангиопатий. Однако стоимость подобных препаратов довольно велика из-за сложности процедур синтеза и очистки белковых макромолекул.
Разработка метода генной терапии с использованием siRNA, направленных на подавление экспрессии гена RAGE, представляет собой принципиально новый подход к лечению диабетических микроангиопатий. Использование siRNA может обеспечить тканеспецифичность действия препарата и минимизировать возможные побочные эффекты, а также пролонгировать эффект после разового применения за счет воздействия непосредственно на экспрессию гена. Успешная реализация данного проекта позволит приблизиться к созданию первого препарата этиотропного действия, способного предотвращать развитие и прогрессирование сосудистых осложнений диабета, что имеет огромное медико-социальное значение. Таким образом, создание эффективного метода лечения диабетических микроангиопатий является актуальной задачей современной медицины, решение которой позволит значительно улучшить прогноз и качество жизни пациентов с сахарным диабетом.
Для достижения поставленной цели в рамках исследования предполагается решение комплекса взаимосвязанных задач.
В первую очередь необходимо разработать и оптимизировать молекулы siRNA, специфически нацеленные на ген рецептора RAGE. Это включает дизайн последовательностей siRNA, их химическую модификацию для повышения стабильности и эффективности, а также оценку их способности подавлять экспрессию целевого гена.
Следующей важной задачей является создание эффективной системы доставки разработанных siRNA в пораженные ткани. Требуется разработать и оптимизировать методы адресной доставки, обеспечивающие проникновение терапевтических молекул в клетки-мишени при минимальном воздействии на здоровые ткани у модельных лабораторных животных.
Третья задача заключается в тестировании эффективности разработанного подхода на моделях диабетических микроангиопатий. Это позволит оценить способность метода предотвращать развитие и прогрессирование сосудистых осложнений диабета, а также определить оптимальные режимы терапии.
Будет разработан набор молекул siRNA, специфически связывающихся с геном рецептора RAGE.
Важным результатом станет получение экспериментальных доказательств эффективности разработанного подхода на моделях диабетических микроангиопатий, включая данные о способности метода предотвращать развитие и прогрессирование сосудистых осложнений. Будут проведены исследования in vivo на имеющихся линиях мышей и крыс, выведенных для изучения процессов восстановления после инфаркта и возникновения сердечно-сосудистых патологий. Это позволит оценить потенциал метода для сокращения рисков ССЗ при более широком спектре заболеваний.
Практическая значимость результатов исследования заключается в создании первого препарата этиотропного действия для лечения диабетических микроангиопатий. В отличие от существующих методов симптоматической терапии, разработанный подход позволит воздействовать непосредственно на молекулярные механизмы развития сосудистых осложнений диабета. Это открывает возможность не только лечения, но и профилактики развития микроангиопатий у пациентов с сахарным диабетом.
Внедрение разработанного метода в клиническую практику в перспективе позволит значительно улучшить качество жизни пациентов с диабетом, снизить риск развития тяжелых осложнений и уменьшить связанную с ними инвалидизацию. Это, в свою очередь, приведет к снижению нагрузки на систему здравоохранения и социально-экономических потерь, обусловленных диабетическими осложнениями.
Кроме того, успешная реализация проекта создаст научно-технологическую основу для разработки аналогичных терапевтических подходов к лечению других заболеваний, в том числе возраст-ассоциированных, в патогенезе которых важную роль играют рецепторы RAGE, что существенно расширяет потенциальную область практического применения результатов исследования.
|
