| Аннотация |
В настоящее время отсутствуют способы радикального лечения метастатического рака различной этиологии, что связано, и с резистентностью метастатических опухолей к имеющимся препаратам, и с их растущей способностью к инвазии и дезактивации иммунной системы. Один из недавно идентифицированных маркеров злокачественности опухолей – транскрипционный фактор Bach1, повышенная экспрессия которого наблюдается как в опухолях, так и в стволовых раковых клетках. Bach1 репрессирует гены, обеспечивающие межклеточную адгезию, гены белков и ферментов цепи окислительного фосфорилирования, но активирует гликолиз, клеточную миграцию и деградацию белков внеклеточного матрикса, провоцируя метастазирование. Несмотря на то, что Bach1 является репрессором ряда генов антиоксидантной программы, контролируемой транскрипционным фактором Nrf2, - эта программа в целом сильно активирована в раковых клетках, способствуя их выживанию. Активация Nrf2 включает повышенную экспрессию р-гликопротеина и антиоксидантных ферментов, как нейтрализующих действие противоопухолевых препаратов, так и препятствующих ферроптозу – смерти клеток при железо-зависимом перекисном окислении липидов, с активацией которого связывают надежды на элиминацию резистентных метастатических опухолей. Несмотря на репрессию ряда генов-мишеней Nrf2, роль Bach1 в метастазировании является превалирующей, и генетическое ингибирование (сайленсинг) Bach1 в различных моделях рака оказалось перспективным в качестве адъювантной противоопухолевой терапии. Ограничения сайленсинга для практических целей очевидны, поэтому задача разработки низко-молекулярных ингибиторов Bach1 стала исключительно актуальной. Bach1 является гем-сенсором, претерпевающим при связывании гемина конформационное изменение, приводящее в конечном счете к его протеасомной деградации. В 2014 и 2020 гг. фирмами HighPoint Pharmaceuticals LLC и Mitobridge (обе из США) были запатентованы активаторы гемоксигеназы-1 – гена-мишени и Bach1, и Nrf2 – обладающие структурным каркасом, имитирующим «половину» протопорфиринового цикла, и действующие одновременно как ингибиторы Bach1, и как прямые активаторы Nrf2. Интерес к апробации этих ингибиторов исключительно велик, но плюсы от их применения в моделях рака может нивелировать наличие прямой цитопротекторной активности вследствие стабилизации Nrf2. В лаборатории заявителя удалось определить механизм возникновения этой побочной активности, внести небольшие структурные изменения в скаффолд и получить специфичные ингибиторы Bach1, не подвергающиеся внутриклеточному окислению и не являющиеся Nrf2 активаторами. Таким образом, впервые появилась возможность апробации специфических ингибиторов Bach1 в моделях рака для установления роли такого ингибирования как в виде отдельной, так и виде адъювантной терапии. В данном проекте предполагается изучить эффекты новых ингибиторов в комбинации с классическими противоопухолевыми препаратами, а также с метформином и с препаратами-индукторами ферроптоза на линиях и органоидах рака предстательной железы и рака толстой кишки. Эффективные комбинации препаратов, обнаруженные на клеточных линиях будут валидированы на более продвинутых моделях опухолевых органоидов. Механизм действия наиболее эффективных комбинаций будет детально изучен при помощи транскриптомного анализа и флуоресцентного анализа по накоплению активных форм кислорода и окислению митохондриальной мембраны. В результате выполнения проекта будет решена задача определения роли транскрипционного фактора Bach1 в патогенезе данных типов рака, а также предложены наиболее эффективные потенциальные терапевтические комбинации с ингибитором Bach1, предназначенные для лечения рака толстой кишки и рака предстательной железы.
|
