| Аннотация |
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются наиболее распространённой причиной смертности во всем мире. Согласно результатам систематического метаанализа «Global Burden of Disease Study», оценившего глобальную, региональную и национальную летальность в 195 странах мира по 282 причинам смерти за период 1980-2017 год, ежегодная летальность от ССЗ в мире превышает 17 миллионов случаев [Roth G.A. et al., 2017]. Как следует из материалов этого анализа, за десятилетие, предшествующее 2017 году, число людей, умирающих от ССЗ, увеличилось на 21%, при этом на ишемическую болезнь сердца (ИБС) и инсульт приходится почти 50% и 35% смертей от ССЗ соответственно. В Европе от ССЗ ежегодно умирает около 4 миллионов человек, что составляет примерно 45% от общей летальности, при этом на ИБС приходится 44% смертей от ССЗ [Timmis A.etal. 2022]. В РФ летальность от ССЗ также занимает первое место в структуре общей смертности. Следует отметить, что летальность от ССЗ в РФ существенно выше, чем от онкологических заболеваний, занимающих вторую позицию по этому показателю. Так, например в 2016 году летальность от ССЗ составила 904 155 человек, от онкозаболеваний – 288 619, что в структуре смертности составляет 48% и 15,9%, соответственно [Шальнова С.А., Драпкина О.М., 2019].
В РФ за период 2017-2019 г.г. отмечена тенденция к снижению летальности от ССЗ. Так, в 2019 году летальность по сравнению с 2015 годом снизилась на 4,76% [Безверхов А.А. с совт., 2021], при этом на ИБС приходится 28,4% смертей, а на цереброваскулярные болезни (в том числе инсульт) ‒ 14,4 %. Экономический ущерб от СЗЗ в Российской Федерации за период с 2015 по 2019 год составил 8,7 трлн. рублей, что равно 9,2 ВВП [Шаповал И.Н., Никитина С.Ю., 2019; Безверхов А.А. с совт., 2021].Ситуация резко обострилась в 2020 году, когда пандемия COVID-19 оказала «разрушительное» воздействие на заболеваемость и смертность во всем мире. По данным Министерства здравоохранения РФ, за январь – октябрь 2020 года летальность в России от ССЗ составила 620,7 случаев на 100 тыс. населения, что на 6,6% выше, чем за аналогичный период 2019 года, а больничная летальность от ССЗ возросла на 58,9% [Сон И.М. с соавт., 2021]. Немаловажно и то, что рост заболеваемости и летальности от ССЗ происходит несмотря на повсеместное внедрение в широкую медицинскую практику самых эффективных на современном этапе лекарственных средств: ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, ингибиторов ренина, β-блокаторов, антагонистов альдостерона, антагонистов рецепторов альдостерона, неселективных антагонистов вазопрессиновых рецепторов и т.д. Естественно, что поиск ключевых биомишеней, ответственных за формирование наиболее значимых патологических состояний сердечной мышцы, в частности электрической нестабильности кардиомиоцитов, как фундаментальной основы для создания инновационных кардиотропных лекарственных средств представляется актуальной задачей.
На начальных этапах формирования патологического процесса сердце реагирует комплексом структурных, механических, метаболических и электрических изменений (ремоделированием), первоначально направленных на компенсацию возникших функциональных нарушений. Однако, по мере прогрессирования заболевания, интенсивность этих взаимосвязанных процессов ремоделирования возрастает и уже носит патологический характер, что, как правило, усугубляет течение болезни [Ravens U., Peyronnet R., 2023]. Полагают, что электрическое ремоделирование является наиболее неблагоприятным, поскольку инициирует опасные для жизни (злокачественные) нарушения сердечного ритма, в том числе и внезапную сердечную смерть [Ravens U., Peyronnet R., 2023]. Электрическое ремоделирование миокарда не только в значительной степени повышает риск развития аритмий, но и вследствие нарушения в кардиомиоцитах гомеостаза ионов Са2+ способствует разобщению в них процессов электромеханического сопряжения [Reisqs J.B. et al., 2024]. Рассинхронизация этих процессов влечет за собой снижение инотропной функции сердца, его структурно-геометрическое ремоделирование, что, как правило, сопровождается и метаболическим ремоделированием миокарда, т.е. изменения электрофизиологических свойств кардиомоцитов способствуют прогрессированию ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности, гипертрофии миокарда и увеличивают их аритмогенный потенциал [Wasson S. et al., 2004; Reisqs J.B. et al., 2024].
Электрическое ремоделирование миокарда – это феномен, включающий в себя сложные трансформации активных и пассивных электрических свойств миокарда, во многом связанных с изменениями уровня экспрессии и/или нарушением функциональной активности канонических катионных трансмембранных ионных каналов [Bacharova L., 2007], что во многом связано с гиперактивностью симпатического звена вегетативной нервной системы [Wright P.T. et al., 2021]. Избыточная стимуляция катехоламинами β1/β2-адренорецепторов (β1/β2AR), сопряженных с Gs сигнальным белком, с последующей активацией регулируемого AR сигнального каскада βAR-cAMP-PKA, с одной стороны, инициирует фосфорилирование трансмембранных Ca2+ каналов L-типа, сопровождающееся чрезмерным увеличением скорости поступления в кардиомиоциты ионов Са2+ [Liu Y.B. et al., 2024], а, с другой стороны, аномальную активацию рианодиновых рецепторов (RyR2) [Houser SR., 2014],
Хорошо известно, что во время деполяризации кардиомиоцитов из цистерн саркоплазматического ретикулума (СПР) происходит выброс в цитозоль ионов Са2+, обеспечивающих инотропный ответ клетки. Одним из ключевых игроков в этом процессе являются рианодиновые рецепторы (RyRs), которые наряду с инозитолтрифосфатными рецепторами (IP3R) встроены в мембрану СПР и регулируют выброс ионов Са2+ из цистерн СПР [Santulli G. et al., 2018]. В кардиомиоцитах экспрессируются только рианодиновые рецепторы 2-го типа (RyR2) [Nakai J. et al., 1990]. Известно, что сокращение кардиомоцитов, обусловленное скоординированным высвобождением ионов Ca2+ из цистерн СПР, регулируется RyR2 [Nakai J. et al., 1990]. Во время диастолы расслабление кардиомиоцитов происходит в основном за счет поглощения ионов Ca2+ СПР, которое происходит при участии Ca2+-АТФазы СПР (SERCA) и Na+/Ca2+ обменника (NCX). В условиях патологии диастолическая утечка ионов Ca2+ играет одну из ключевых ролей в формировании ХСН и инициации нарушений сердечного ритма. Показано, что хроническая стресс-обусловленная диастолическая утечка ионов Ca2+ из СПР через RyR2 каналы истощает запасы ионов Ca2+ в цистернах СПР, что, в свою очередь, снижает сократительную способность миокарда и тем самым способствует прогрессированию ХСН [Marx S.O. et al., 2000]. Помимо этого, диастолическая утечка ионов Ca2+ способствует возникновению деполяризирующего тока через NCX, что является триггером последующей, отсроченной, деполяризации клеточной мембраны [Xie W. et al., 2013], что приводит к развитию порочного круга, поскольку инициируемые RyR2 нарушения ритма, например фибрилляция предсердий (ФП), вызывают увеличение экспрессии NCX [Schotten U. et al., 2002].
Помимо протеинкиназы А, другим эффектором β1-AR являются сигнальные внутриклеточные белки Ерас [Крыжановский С.А. с соавт., 2020]. Известно, что активация сигнального пути βAR-cAMP-Ерас2 инициирует нарушение электрической стабильности кардиомиоцитов [Крыжановский С.А. с соавт. 2020].
В конце ХХ века было показано, что в клетках существует альтернативный, независимый от РКА, путь активации/блокады внутриклеточных сигнальных путей, который регулируется сигнальными белками Ерас1 и Ерас2 [Cheng X. et al., 2008]. Показано, что белки Ерас1, независимо от РКА, регулируют инотропною/лузитропную функцию миокарда [Pereira L. et al., 2007]. Этот эффект белков Ерас1, в отличие от РКА, не связан с классическим CICR (Calcium-induced calcium release), т.е. кардиотоническое действие белков Ерас1 не опосредуется инициацией входа ионов Ca2+ в кардиомиоциты через медленные трансмембранные потенциалзависимые Ca2+ каналы L-типа [Oestreich E.A. et al., 2009]. Впервые о наличии у белков Ерас аритмогенного потенциала сообщил в 2008 году Hothi S.S. с соавт. [Hothi S.S. et al., 2008]. Позднее было показано, что аритмогенные эффекты белков Ерас обусловлены активацией сопряженных с белками Ерас2, но не Ерас1, сигнальных каскадов [Pereira L. et al., 2017]. К настоящему времени накоплены достаточно убедительные данные, свидетельствующие о том, что Ерас2-опосредованный аритмогенез связан с перегрузкой кардиомиоцитов ионами Са2+, которая реализуется посредством активации β1-AR/cAMP/Epac2/PI3K/Akt/NOS1/CaMKIIδ сигнального каскада [Pereira L. et al., 2017], а также и Ерас-обусловленной активацией TRPC3 и TRPC4 каналов [Domínguez-Rodríguez A. et al., 2015]. Помимо этого, возможно, что определенный вклад в аритмогенное действие белков Ерас вносит их способность инициировать аномальную активность трансмембранных потенциалзависимых К+-каналов задержанного выпрямления IKs, кодируемых геном KCNQ1 [Domínguez-Rodríguez A. et al., 2015] и повышать интенсивность позднего Na+ тока (INaL), протекающего через клеточную мембрану кардиомиоцитов желудочков [Dybkova N. et al., 2014].
Несмотря на то, что в настоящее время в клинике отсутствуют антагонисты RyR2 и Ерас2, полагают, что создание такого рода лекарственных средств имеет серьезные клинические перспективы [Pan Y. et al., 2022; Fujii S. et al., 2023].
В последнее время все большее внимание уделяют роли жировых включений в субэндокарде предсердий в генезе фибрилляции предсердий (ФП) [Zhou M. et al., 2020; Conte M. et al., 2022; Patel K.H.K. et al., 2022]. Показано, что инфильтрация адипоцитов в миокард предсердий может дезорганизовать фронт волны деполяризации, способствуя локальному блоку проводимости, инициируя возникновение аритмогенной петли reentry [Hatem S.N., Sanders P., 2022]. Помимо этого, адипоциты, действуя паракринно, могут способствовать пролиферации миофибробластов и увеличивать количество дедифференцированных и дистрофических кардиомиоцитов [Krishnan A. et al., 2021; Conte M. et al., 2022]. Метаболический сдвиг в сторону снижения окисления CЖК кардиомиоцитами сопровождается накоплением их недоокисленных метаболитов, обладающих выраженной кардиодепрессивной активностью, что подтверждено как в эксперименте, так и в клинике у пациентов с декомпенсированной стадией хронической сердечной недостаточности [Dávila-Román V.G. et al., 2002; Grover-McKay M. et al., 1989; Rosenblatt-Velin N. et al., 2001; Tuunanen H. et al., 2006]. Нарушение метаболизма СЖК лежит в основе такого патологического процесса как метаболическое ремоделирование миокарда [van Bilsen M. et al., 2004]. Анализ литературы свидетельствует о том, что одним из возможных подходов к решению этой проблемы является создание соединений, подавляющих в миокарде аномальный метаболизм свободных жирных кислот (СЖК) – миокардиальных цитопротекторов.
Существенный вклад в инициацию электрической нестабильности кардиомиоцитов вносит алкоголь-обусловленное поражение миокарда. Хронический алкоголизм в РФ является одной из основных причин смертности населения, которая, по данным института демографии Национального исследовательского университета «Высшая школа экономики», составляет в среднем 1 150 – 1 350 случаев на 100 тыс. человек в год [Щербакова Е.М., 2020], и занимает в структуре летальности 3-е место после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, при этом лидируя в структуре летальности трудоспособного населения [Халтурина Д.А., Каратаев А.В., 2006; Бохан Н.А. с соавт., 2007]. Основной причиной соматической летальности при продолжительном чрезмерном потреблении алкоголя является алкогольная кардиомиопатия (АКМП), которая составляет 1/3 от всех неишемических дилатационных кардиомиопатий [Day E., Rudd J.H.F., 2019]. В 2020 году были опубликованы результаты крупномасштабного аналитического исследования, в котором были проанализированы истории болезни 75 430 человек, госпитализированных с диагнозом АКМП, из которых следует, что 48% из них имели различные формы злокачественных аритмий, среди которых превалировали фибрилляция/трепетание предсердий и желудочковая тахикардия [Sulaiman S. et al., 2020]. В РФ смертность от АКМП среди лиц трудоспособного возраста выше, чем от инфаркта миокарда у мужчин в 1,8 раза, у женщин – в 7 раз [Алексеева М.В. и др., 2016]. Не менее важно и то, что от 25% до 40% пациентов, страдающих АКМП, погибают от внезапной сердечной смерти (ВС) [Чазов Е.И., 2013]. Показано, что среди всех причин внезапной сердечной смерти АКМП занимает 2-3 место [Гордеева М.В. и др., 2012], а у лиц, моложе 35 лет, страдающих хроническим алкоголизмом, злокачественные аритмии/ВС диагностируются чаще, чем при других аритмогенных заболеваниях миокарда [Гордеева М.В. и др., 2012; Guzzo-Merello G., 2015]. Если механизмы, лежащие в основе сопутствующей АКМП дилатационной хронической сердечной недостаточности достаточно подробно изучены [Mirijello A, et al., 2017, Fernández-Solà J., 2020; Birková A. et al., 2021], то механизмы, ответственные за формирование электрической нестабильности кардиомиоцитов, практически не исследованы.
Синдром «Holiday Heart» (HHS), также называемый алкоголь-индуцированными предсердными аритмиями, характеризуется острым нарушением сердечного ритма и/или проводимости, возникающими у людей без каких-либо других клинических признаков патологии сердца, вследствие кратковременного злоупотребления алкоголем. Частота возникновения HHS по данным разных авторов колеблется достаточно в широких пределах. Так, Koskinen P et al. приводят данные о том, что от 5% до 10% всех вновь диагностированных эпизодов фибрилляции предсердий были связаны со злоупотреблением алкоголя [Koskinen P. et al., 1987]. В другом исследовании показано, что в целом алкоголь в 35% случаев является причиной впервые возникшей фибрилляции предсердий, при этом в 63% случаев у пациентов моложе 65 лет [Lowenstein S.R. et al., 1983].
Если особенности клинического течения синдрома «Holiday Heart» достаточно хорошо изучены, то механизмы, лежащие в основе электрической нестабильности кардиомиоцитов при этой патологии, в настоящее время остаются до конца не ясными.
С фундаментальных позиций интерес представляет изучение вклада сериновой протеазы – тромбина и системы комплемента в инициацию электрической нестабильности миокарда. Известно, что тромбин оказывает свое плейотропное действие путем расщепления связи Arg41-Ser в домене LDPR41SFLLRN рецептора PAR-1, активируемого протеазой [Vu T.K. et al., 1991]. Показано, что концентрация тромбина в сердце значимо повышается по время пароксизма фибрилляции предсердий (ФП) [Akar J.G. et al., 2008]. Проаритмическую активность тромбина связывают с его способностью повышать спонтанный автоматизм и уровень внутриклеточного содержания ионов Nа+ и Са2+ в кардиомиоцитах, а также усиливать их раннюю постдеполяризацию [Pinet C. et al., 2007; Chang C.J. et al.,2012]. В контексте настоящей программы представляют интерес данные о том, что индуцированные тромбином в лакунах легочных вен бради-тахиаритмический ритмы являются аритмогенными триггерами, что свидетельствуют о его высоком аритмогенном потенциале [Chang C.J. et al.,2012]. Ранее нами впервые было показано, что снижение электрической стабильности миокарда при алкогольной кардиомиопатии связано с образованием в лакунах легочных вен аномального очага деполяризации [Рощевская И.М. с соавт., 2018].
В литературе представлены данные о том, что прослежена взаимосвязь между активацией системы комплемента, провоспалительными цитокинами и состоянием проводящей системы предсердий, что, как полагают, играет важную роль в развитии и прогнозе ФП [Kounis N.G. et al.,2020]. Показано, что у пациентов с пароксизмальной формой ФП экспрессия мРНК родственных генов в системе комплемента находится в состоянии пониженной регуляции, что указывает на значительное снижение каскадного ответа системы комплемента [Wen S. et al.,2020]. Также высказывается мнение о том, что дисбаланс между активацией процессов коагуляции и системы комплемента у пациентов с ФП является триггером аритмогенеза и причиной прогрессирования электроанатомического ремоделирования предсердий [Kornej J. et al.,2018].
Ранее нами были разработаны трансляционные модели хронической постинфарктной сердечной недостаточности у крыс (патент РФ № 2744681) и алкогольной кардиомиопатии у крыс (патент РФ № 2646454).). Использование этих трансляционных моделей позволило нам впервые выявить тонкие электрофизиологические механизмы, лежащие в основе электрической нестабильности кардиомиоцитов и определить биомишени для коррекции выявленных нарушений. Не меньший интерес представляет и разработка трансляционной модели эндотелиальной дисфункции. Патофизиологические механизмы, лежащие в основе развития эндотелиальной дисфункции, достаточно многообразны, однако большинство авторов полагает, что дисфункция эндотелия преимущественно связана с недостаточной продукцией эндотелиальными клетками NO [Cyr A.R., et al., 2020; Roy R. et al., 2023]. Исследования последних лет убедительно показали одну из ключевых ролей дисфункции эндотелия в развитии таких сердечно-сосудистых заболеваний как ишемическая болезнь сердца [Matsuzawa Y., LermanA. et al., 2014], артериальная гипертензия [Das D. et al., 2023], инфаркт миокарда (ИМ) [Pavlović P. et al.,2009], хроническая сердечная недостаточность [WangY. et al., 2023], ишемическое повреждение головного мозга [Roquer J. et al., 2009] и др. В настоящее время эффективные лекарственные средства, способные препятствовать нарушению и/или восстанавливать физиологическую вазодилатирующую активность сосудистого русла, в клинике не представлены.
|
