| Аннотация |
Президент России Владимир Владимирович Путин на пленарной сессии Форума будущих технологий 14 февраля 2024 года поставил перед Правительством РФ задачу до конца года запустить нацпроект по развитию современных технологий сбережения здоровья. Таким образом, перед научным сообществом поставлена важная проблема, тесно связанная с разработкой новых лекарственных средств терапии и профилактики.
Закономерное внимание в этом аспекте привлекает проблема безопасности лекарственных средств. Хорошо известно, что смертность по при-чине нежелательных эффектов лекарственной терапии сравнима по частоте со смертностью от инсульта или болезней легких. Отсюда обеспечение безопасности следует рассматривать как важнейшую задачу в разработке лекарств. Технология оценки безопасности лекарств внедрена в практику во всех странах с развитой регуляторной системой и необходимость ее выполнения признана повсеместно. Ее результаты являются необходимым и неотъемлемым фрагментом разработки и внедрения новых лекарственных препаратов.
В наиболее общем виде технология доклинических исследований состоит из подмножества разно-образных гистологических, биохимических, электро-физиологических, поведенческих, гематологических и иных исследований, предполагающих всестороннюю оценку острой и хронической токсичности, фармакологической безопасности, репродуктивной токсичности и иммунотоксичности, генотоксичности и потенциальной канцерогенности. Помимо основной функции сбережения здоровья путем недопущения в практику потенциально опасных лекарств эта технология чрезвычайно важна при переходе от до-клинических к клиническим исследованиям, по-скольку на основе результатов ее выполнения определяются начальные дозы лекарств в клинических исследованиях и критические конечные точки мониторинга возможных негативных явлений у пациентов.
С точки зрения развития фармакологического соединения в лекарственный препарат особенно важна оценка острой токсичности и генетической токсичности. Критическая значимость этих исследова-ний определяется тем, что именно с их помощью на доклиническом этапе определяется судьба разработки лекарственного средства. Неудовлетворительные параметры острой токсичности и/или генотоксичности/канцерогенности в подавляющем большинстве случаев приводят к выбраковке соединения из пула фармакологически перспективных молекул. Технология оценки острой токсичности, применяемая в классическом варианте, предполагающим определение терапевтической широты и диапазона безопасных дозировок, выявление органов мишеней токсических воздействий, оценку зависимость молекулы или лекарственного препарата от дозы и пути введения и так далее, полностью отвечает текущим задачам. Тогда как технология оценки генотоксичности и сопряжененой потенциальной канцерогенности нуждается в совершенствовании как в целом, так и по отдельным звеньям. В частности, требуется валидация и внедрение в практику новых тестов/методов и создание интегрированного подхода к предикции у лекарств-кандидатов генотоксичности и потенциальной канцерогенности, в том числе, по негенотоксическим механизмам. В этом ключе актуальны исследования по разработке технологии совокупного интегративного анализа данных in silico, результатов тестов in vitro и in vivo и результатов теста на клеточную транс-формацию in vitro обещает высокую надежность за-ключений о генотоксической активности и потенциальной канцерогенности разрабатываемых лекарств-кандидатов. А также разработка отсутствующих сего-дня технологий тестирование безопасности генотерапевтических препаратов, а именно потенциальной возможности вертикального переноса векторных последовательностей в геном генеративных клеток, инсерционного мутагенеза и связанного с ним канцерогенеза (онкогенности). А также экотоксичности.
В первой четверти нового века был окончательно валидизирован и внедрен в практику метод гель-электрофореза ДНК изолированных клеток (метод «ДНК-комет»). Его применение в клинике при-несло удивительные результаты, оказалось, что повреждения ДНК вовлечены в патогенез большого числа социально значимых заболеваний (рак, сердечно-сосудистые заболевания, нарушения репродуктивной функции, сахарный диабет и другие) и/или являются триггерами возникновения этих заболеваний. Данные, подкрепляющие эти клинические наблюдения, были получены в экспериментальных исследованиях. В частности, в наших работах была показана связь между показателями поврежденности ДНК в клетках зародышей и врожденными пороками развития в потомстве крыс. Кроме того, сегодня не вызывает сомнения, что генотоксичносические поражения клеток играют ведущую роль в возникновении злокачественных образований. Совокупность этих наблюдений актуализировали работы по поиску фармакологических и нутрицеологических средств защиты генома.
Применение природных и синтетических антигенотоксикантов (антимутагенов) рассматривается как наиболее действенный способ профилактики отдаленных последствий генотоксических воздействий, выражающихся в индукции опухолевого роста, поддержании уровней наследственных заболеваний, не вынашивании беременности, ускоренном старении и пр.. Разработка антимутагенов ведется с целью защиты генома на уровне всего организма, что объясняется политаргетностью действия большинства генотоксикантов. В это же время, актуализируется новое направление в антимутагенезе - разработка таргетных антимутагенов, средств направленной защиты определенных органов/тканей организма. На сегодня можно выделить по меньшей две востребованные области практического применения таргетных антимутагенов: 1) защита нецелевых органов/тканей при проведении лекарственной терапии, сопряженной неизбежно с гено- и цитотоксической нагрузкой. Не-смотря на очевидную востребованность в таких средствах, на сегодня имеется лишь один препарат для профилактики цитотоксического действия, вызванно-го химиотерапевтическими средствами – амифостин. 2) защита органов/тканей подвергающихся наибольшему генотоксическому воздействию экогенотоксикантами.
Повреждения ДНК, ассоциированные с мальформациями в развитии потомства, наблюдаются при гипергликемии. В этом плане повышенное внимание привлекает гистационный диабет. Он достаточно распространен, выявляется у 16 % беременных и влечет за собой нарушения со стороны материнского организма (патологии родовой деятельности, риск СД2, нарушений сердечно-сосудистой и выделительной систем) и потомства (фетопатии, мертворождение, макросомия, респрираторный дистресс-синдром, гипогликемия, гипокальцемия, недоношенность у новорожденных; снижение интеллектуального развития, расстройства аутистического спектра, синдром дефицита внимания и гиперактивности у детей в возрасте 1-2 лет; ожирение, СД 2, сердечно-сосудистые патологии, неврологические нарушения у взрослого потомства). Сегодня отсутствуют технологии борьбы с этими мальформациями, а подходы к их созданию требуют экспериментальной фармакологической про-работки.
Очевидные успехи, достигнутые при лечении онкологических заболеваний в последние десятилетия, привели к повышению выживаемости при нескольких типах рака и породили новую проблему. В ее основе токсическое влияние химиотерапевтических средств на нераковые клетки, в частности, клетки головного мозга. Одним из последствий современной терапии рака является когнитивная дисфункция, связанная с химиотерапией, обычно называемая “химическим мозгом”. Например, по разным оценкам от 18% до 78% больных раком молочной железы сообщают о дискогнитивных расстройствах вскоре после начала химиотерапевтического лечения. Эти симптомы являются кратковременными у большинства пациентов, но, как сообщалось, сохраняются в течение нескольких месяцев или лет у ~35% пациентов в безрецидивной ремиссии. Результаты Международного когнитивного семинара показали, что когнитивная дисфункция, связанная с раком, может быть долговременной и длится 5-10 лет после лечения.
Подобное положение породило всплеск активности в поиске подходов к профилактике и лечению состояния «химического мозга». В настоящее время в стадии клинических испытаний находятся различные нейростимулирующие, нейропротекторные и/или противовоспалительные средств для профилактики или лечения «химического мозга». Эффективность нейростимуляторов, таких как метилфенидат или мо-дафинил, противоречива, а клинический опыт применения препаратов (например, донепезила, мемантина) для лечения деменции очень ограничен. Исследования на животных показывают, что несколько препаратов, включая флуоксетин, донепезил и котинин, основное производное никотина, могут улучшать когнитивные функции, а также эмоциональное состояние после химиотерапии, однако, требуются дальнейшие исследования.
С нашей точки зрения «химический мозг» можно рассматривать как частный случай нейродегенерации. Исходя из этого в основу купирования эффектов «химического мозга» может быть положена технология, основанная на применении нейтротрофинов, миметиков BDNF и NT3. Экспериментальная проверка этой гипотезы может опираться на описанные в литературе биомодели, создаваемые у животных применением химиотерапевтических препаратов.
Таким образом, актуальность настоящего проекта в его практической части определяется обеспечением безопасности новых лекарственных препаратов, разрабатываемых в ФГБНУ «НИЦ оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий», а в поисковой, фундаментально ориентированной части, совершенствованием технологий тестирования генотоксичности и потенциальной канцерогенности лекарств, а также поиском фармакологических корректоров генотоксичности и токсических эффектов, наблюдаемых при гестационном диабете и химиотерапии опухолей.
|
