| Аннотация |
Циклические пероксиды 1,2,4-триоксоланы являются фармакофорной группой и присутствуют в соединениях с антималярийной, антипаразитарной и противораковой активностью. Интерес к химии и фармакологическим свойствам природных пероксидных метаболитов получил новый импульс после установления уникальной противомалярийной активности природного сесквитерпеноида артемизинина, механизм действия которого основан на генерировании большого количества активных свободных радикалов, образующихся в результате окислительной деструкции 1,2,4-триоксанового фрагмента, которые реагируют с ферментами паразита, приводя к их дезактивации и последующей гибели. В России исследования по низкомолекулярным пероксидам привели к широко применяемым в сельском хозяйстве фунгицидам для обработки семян и сохранения урожайности (рук. член-корр. РАН А.О. Терентьев). В УфИХ РАН на рубеже 1970-1980-годов сложилась широко известная научная школа окислительных трансформаций природных объектов в синтезе феромонов и ювеноидов [Успехи химии, 1981, 1207; 1995, 6580]. С использованием озона как эффективного и экологически чистого окислителя разработаны подходы к синтезу низкомолекулярных биорегуляторов насекомых, одной из стадий синтеза которых является контролируемый озонолиз природных и синтетических ненасыщенных соединений. Обнаружен ряд примеров аномального озонолиза производных тритерпеноидов с образованием нетривиальных пероксидов, триоксанов, оксетанов, 1,2,4-диоксазолидинов, спиро-индолинонов и др. В последние годы нами показана принципиальная возможность вовлечения метоксиоксимов холевых кислот и 2-оксо-тритерпеноидов в совместный с кетонами озонолиз (метод Грисбаума / Liebigs Ann. 1995, 1571) с получением спиро-1,2,4-триоксоланов [Steroids 2017, 17; JNatProd. 2019, 2250]. Настоящий проект будет следовать в русле озонолитической школы УфИХ РАН и его основное направление заключается в создании нового поколения устойчивых 1,2,4-триоксоланов на основе стероидных кетонов с использованием озона. Реакции будут проходить без участия катализаторов, содержащих соли тяжелых металлов, что отвечает современным тенденциям мировой практики в направлении развития методов «зеленой» химии. Актуальность подхода с использованием озона обусловлена экологичностью данного метода и возможностью создания хиральных соединений с новыми видами биологической активности. Авторы проекта полагают, что предлагаемое направление исследований по синтезу 1,2,4-триоксоланов на основе стероидных скаффолдов, не имеющее в настоящий момент мировых конкурентов, требует развития по расширению типов вовлекаемых в соозонолиз компонентов, поиску подходов к разделению образующихся диастереомеров, интерпретации их структуры физико-химическими методами, изучению биологического профиля новых пероксидов. Авторы проекта ожидают получить 1,2,4-триоксоланы на основе метокси-оксимов 24-этил-холестан-3-она и амидов 3-оксо-литохолевой кислоты с трифторметилкарбонильными компонентами (трифторацетон, 4-(трифторметил)-циклогексанон, трифторметилфенилкетон) или адамантаноном соозонолизом по методу Грисбаума. С помощью рентгеноструктурного анализа ожидается установление абсолютной конфигурации стереоизомерных стероидных 1,2,4-триоксоланов. Основываясь на ожидаемых результатах проекта, авторы считают возможным создать новое поколение стероидных 1,2,4-триоксоланов, которое станет достойным серии пероксидов OZ, синтезированных Prof. J. Vennerstrom и соавт. на основе адамантанона, включая прошедшие клинические испытания агенты OZ277 и OZ439. По результатам работы будет опубликовано 4 статьи в журналах, рецензируемых Web of Science и Scopus.
|
