| Аннотация |
Рецепторы, сопряжённые с G белком (GPCR) - это большое семейство мембранных белков, которые имеют общую
архитектуру: все они состоят из семи белковых альфа спиралей, пересекающих мембрану. Рецепторы взаимодействуют
с регуляторными G-белками, расположенными внутри клетки. Активация рецептора лигандом вызывает изменение
трехмерной структуры, или конформации, рецептора, что активирует G-белки. Активированный G-белок, в свою
очередь, запускает сигнальный каскад внутри клетки, что приводит к клеточному ответу на сигнал. GPCR представляют
собой крупнейшее суперсемейство мембранных белков, которые участвуют в регуляции сенсорных и
физиологических процессов и вовлечены в патогенез многих заболеваний. В последнее десятилетие произошла
революция в области GPCR, появились многочисленные структуры высокого разрешения в комплексе с различными
лигандами и сигнальными партнерами. Однако полное понимание сложной природы функции GPCR невозможно без
совместного анализа статических структурных снимков с информацией о динамике GPCR, полученной с помощью
комплементарных спектроскопических методов.
Хемокины - малые белки, секретируемые иммунными клетками и играющие ключевую роль в физиологических
процессах, связанных с клеточной миграцией и воспалительными процессами. CXCR2 - рецептор к хемокинам C-X-C
типа 2 - относится к семейству GPCR и экспрессируется главным образом в таких иммунных клетках, как нейтрофилы,
тучные клетки, моноциты и макрофаги, эндотелиальные и эпителиальные клетки. Он также чрезмерно экспрессируется
в различных раковых тканях, таких как рак поджелудочной железы и печени, что непосредственно влияет на
возникновение рака и метастазирование раковых клеток. CXCR2 используется в качестве важной лекарственной
мишени при ряде заболеваний человека, включая сепсис, астму, псориаз, онкологические и воспалительные
заболевания. CXCR2 распознает семь различных C-X-C хемокинов (т.е. CXCL1-8, за исключением CXCL4), и при
стимуляции агонистами он проявляет первичную связь с Gi-подтипом гетеротримерных G-белков, а также рекрутирует
β-аррестины. Таким образом, он представляет собой интересную цель для изучения молекулярных основ
неразборчивости лигандов и смещения передачи сигналов со структурной точки зрения.
Мы собираемся применить комплементарные интегративные методы структурной биологии в сочетании с передовыми
междисциплинарными методами экспериментального биофизического анализа для изучения структуры и динамики
сигнальных комплексов CXCR2. В работе будут использоваться ЯМР, ЭПР и флуоресцентная спектроскопия, чтобы
ответить на важные вопросы, касающиеся молекулярных механизмов сигнализации CXCR2, например, о том, какие
различные конформации CXCR2 индуцируются различными лигандами и взаимодействием с β-аррестинами. Точная
информация о механистических основах функционирования рецепторов и переходе между состояниями поможет
полностью понять их клеточные и физиологические функции и значительно расширит возможности конструирования
лекарств на основе структуры.
|
