| Аннотация |
Современные исследования показывают значительную роль дисфункции митохондрий в развитии огромного количества патологий. При этом многие из них имеют генетическую природу и связаны с мутациями участков ядерной или митохондриальной ДНК (мтДНК), кодирующих митохондриальные белки или белки, связанные с митогенезом и процессами митохондриальной динамики. На сегодняшний день известно свыше 400 патогенных мутаций, приводящих к развитию митохондриальных заболеваний, большинство из которых локализовано в мтДНК. Для ряда мутаций мтДНК показана связь с атеросклерозом, который является ключевым составляющим многих сердечно-сосудистых заболеваний, являющихся в совокупности первой по распространенности причиной смерти по всему миру. Однако механизм такой связи изучен недостаточно, что ограничивает возможности как терапии, так и раннего выявления или даже прогнозирования развития патологий.
Проведенные в 2022-2024 гг. в рамках проекта РНФ 22-15-00317 исследования показали, что в зависимости от набора мутаций мтДНК и уровня их гетероплазмии в клетках в различной степени происходит изменение метаболизма, заключающееся в снижении зависимости от окислительного фосфорилирования и увеличении роли гликолиза в обеспечении энергетических потребностей клетки. Кроме того, выявлены существенные нарушения в процессах митохондриальной динамики, окислительно-восстановительного баланса и внутриклеточного кальциевого гомеостаза. Сопоставление полученных данных с информацией о патогенезе атеросклероза позволяет выдвинуть предположение о том, что мутации мтДНК выступают внутренним триггером для смещения метаболического профиля клеток в сторону провоспалительного и атерогенного. Особенно значимым это является для известных высоким уровнем пластичности макрофагов, способных поляризоваться в проатерогенные клетки типа М1 и антиатерогенные – М2.
В связи с этим, новые исследования должны позволить оценить степень связи между присутствующими в клетках мутациями мтДНК и характером поляризации макрофагов под влиянием внешних стимулов (в частности, липополисахарида, гамма-интерферона, интерлейкинов 4, 10 и 14) с исследованием происходящих при этом изменений метаболизма (задача 1). Это сделает возможным сформировать фундамент для разработки новых стратегий коррекции митохондриального метаболизма в целях перепрограммирования клеток (задача 2), а также для обоснования методологических подходов к раннему выявлению или даже предрасположенности к атеросклерозу, связанному с мутациями мтДНК (задача 3).
Работы в рамках задачи 2 призваны развить результаты исследований 2022-2024 годов, показавших неоднозначную эффективность монофункциональных физиологически активных веществ (антиоксидантов, субстратов и т.д.) при коррекции митохондриальной патологии, зависящую от совокупной мутационной нагрузки. Ожидается, что при выполнении исследований будут обнаружены
комбинации соединений, которые могут обеспечить комплексную нормализацию метаболизма клеток, включая поддержание окислительно-восстановительного баланса, повышение эффективности функционирования электронтранспортной цепи митохондрий и выработки энергии, учитывая конкретный набор мутаций мтДНК, что характеризуется высоким уровнем научной новизны.
В рамках задачи 3 будут выполнены исследования возможности применения современных оптических методов исследования, основанных на измерении времени жизни флуоресценции, для выявления метаболических изменений клеток, участвующих в развитии атеросклероза. Предполагается, что на основе параметров автофлуоресценции ключевых митохондриальных коферментов (НАДН и
ФАД) станет возможным осуществлять скрининг состояния циркулирующих в крови клеток (в частности, макрофагов) с целью обнаружения критических связанных с мутациями мтДНК нарушений, которые приводят или могут привести впоследствии к прогрессированию патологии. Кроме того, этот подход может быть использован и для контроля эффективности применяемой терапии.
|
