| Аннотация |
Проект направлен на решение фундаментальной проблемы: понимание механизмов развития атеросклероза, и их взаимосвязи с молекулярно-генетическими изменениями на уровне организма. Исследования последних лет показали, что вне зависимости от инициирующих механизмов, общей чертой неинфекционных заболеваний (атеросклероз,
диабет второго типа, нейродегенеративные заболевания и др.) является как активация воспалительного ответа непосредственно в очагах поражения, так и развитие воспалительного ответа на системном уровне, что проявляется в изменении синтеза маркеров воспаления как на уровне белковых молекул (цитокины, С-реактивный белок и др.), так и
соединениях липидной природы, и имеет свои характерные особенности.
Традиционно стратификация риска развития атеросклероза и выбор терапии для пациентов основывали на клинических параметрах, таких как возраст, пол, артериальное давление, уровень холестерина и курение. Сейчас признается, что эти подходы не учитывают существующую гетерогенность в проявлениях болезни и реакции на лечение у разных людей. Это приводит к необходимости формирования персонифицированных подходов, учитывающих уникальные особенности каждого пациента. Для решения этой задачи необходима комплексная оценка процессов развития атеросклероза на молекулярном уровне, что, в свою очередь, актуализирует разработку платформ исследования для унификации потока информации данных для анализа, возможности сопоставлять разные массивы данных.
В проекте предлагается изучение метаболомных сигнатур образцов сыворотки пациентов с диагнозом атеросклероз различных патологических стадий, и сопоставление полученных данных с результатами биоинформатического анализа транскриптомных данных, т.е. сочетание анализа данных транскриптомики и метаболомики. Новизной данного
исследования и особенностью проекта является разработка платформы исследования, интегрирующей в себя данные метаболомного профиля, полученные тремя разными инструментальными методами - спектроскопией ядерного магнитного резонанса (ЯМР), высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и газовой хроматографии (ГХ)
совмещенными с масс-спектрометрией (МС). Получение метаболомных профилей разными методами позволяет получить комплексную картину разных стадий
заболеваний и учесть индивидуальные особенности пациентов. Значительное внимание уделено характеристике изменения сигнальных липидов, значимая роль которых в развитии атеросклероза показана, однако на системном уровне липидные профили включающие в себя метаболиты полиненасыщенных жирных кислот циклооксигеназного,
липоксигеназного и эпоксигеназного путей не изучались. Детекцию липидов планируется проводить методом ВЭЖХ-МС/МС. Отдельным направлением также является изучение данных метаболического профилирования (“метаболомный отпечаток”), характеризующий комплексные изменения в организме широкого спектра низкомолекулярных
метаболитов крови, полученных методами ЯМР и ГХ-МС. Полученные наборы данных будут соотнесены с данными анализа транскриптомов (анализ RNA-seq данных пациентов с атеросклерозом, полученных из открытых баз данных GEO и ArrayExpress). Такое сопоставление позволит определить механизмы вовлечения воспалительных реакций в
патогенез атеросклероза, с учетом индивидуальных характеристик пациентов.
На основании полученных данных будут сделаны выводы о вовлеченности синтеза метаболитов жирных кислот в ходе прогрессирования атеросклероза, и проанализированы какие изменения на системном уровне происходят в зависимости от выраженности заболевания. Анализ результатов таких исследований позволит выявить молекулярные
характеристики и сформировать «портрет» клинико-биохимических маркеров, характерных для различных стадий и локализаций атеросклероза, что позволит персонифицировать диагностические и терапевтические подходы и выявить потенциальные биомаркеры для дальнейшего создания диагностических панелей.
|
