| Аннотация |
Цель научного исследования:
Разработка интегрированной системы расчета специализированного питания для больных с наследственными болезнями обмена веществ
Актуальность проблемы, предлагаемой к решению:
Наследственные болезни обмена веществ (НБО) - обширный и во многом уникальный класс моногенных болезней человека, отличающиеся генетической гетерогенностью, мультисистемным поражением и клиническим полиморфизмом. На сегодняшний день к этому классу относят около 800 заболеваний, входящих в 22 подкласса в зависимости от пораженного метаболического пути. Около 40% этих заболеваний имеют раннее начало, прогредиентное течение, завершаются летальным исходом в раннем детском возрасте или инвалидизацией больного. Важнейшим этапом в предупреждении тяжелых осложнений и инвалидизирующих расстройств у детей является ранняя диагностика и назначение патогенетической терапии на доклиническом этапе.
С января 2023 года в Российской Федерации внедрена расширенная программа неона-тального скрининга новорожденных на 36 заболеваний, в том числе нарушение обмена амино-кислот, органические ацидурии и нарушения митохондриального β-окисления жирных кислот. Наследственные болезни обмена веществ занимают важное место в структуре детской заболеваемости и смертности, имеют достаточно высокую распространённость (1:6000 - 1:9000 ново-рождённых) и летальность, которая достигает 30 % (Николаева Е.А., 2019).
Аминоацидопатии и органические ацидурии — это группы заболеваний, характеризую-щиеся накоплением токсических метаболитов в органах и тканях в результате нарушения мета-болизма аминокислот и (или) органических кислот. Заболевания из этих групп в настоящее время очень эффективно лечатся с помощью диетотерапии с применением специализированных продуктов лечебного питания и (или) витаминов и кофакторов.
Заболевания из группы нарушения митохондриального β-окисления жирных кислот про-являются в виде острых метаболических кризов, сопровождающихся гипокетотической гипо-гликемией, нарушением сознания (вплоть до комы), поражением печени (жировой гепатоз), что при отсутствии специализированного лечения может закончиться летальным исходом.
Наследственная тирозинемия 1 типа (НТ1) – наследственное заболеваний аминокислот-ного обмена с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное мутациями в гене FAH. НТ1 входит в расширенный неонатальный скрининг. Частота тирозинемии 1 типа значительно варьирует между популяциями и этническими группами как России, так и мира. Частота в среднем оценивается как 1:100000-120000 живых новорождённых. По данным литературы частота НТ1 в Норвегии, Финляндии, Тунисе составляет 1: 74000 (Bliksrud YT et al.), 1:60000 (St-Louis M. et al.) и 1: 14804 (Nasrallah F. et al.) соответственно. Самая высокая частота заболевания зарегистрирована в Канаде в провинции Квебек - 1: 1846 живых новорожденных. В Российской Федерации высокая частота НТ1 наблюдается в Чеченской республике- 1: 16020.
Ген FAH локализован на длинном плече хромосомы 15 (15q23-q25). Спектр мутаций в гене FAH характеризуется значительными межпопуляционными различиями. Описано около 100 мутаций, которые представлены преимущественно миссенс-заменами (Francesca Angileri . et al.,2017). В мировой литературе описаны особенности спектра мутаций в разных популяциях. Наиболее распространённой мутацией у пациентов из Северное Европы, Пакистана, Турции и США является мутация c.1062+5G> A, приводящая к нарушению сплайсинга. Мутация сайта сплайсинга c.554-1G> T преобладает в Центральной и восточной Европе. Среди популяции финнов 80% мутантных аллелей представлены мутацией c.786G> A (Trp262Term), в тоже время среди евреев- ашкенази мутация c.782C> T (Pro261Leu) является мажорной.
Изучение спектра мутаций в гене FAH в российской популяции позволило выявить этническую специфичность некоторых мутаций: мутация c.1025C> T (Pro342Leu). свойственна лицам чеченской национальности, частота которого составила 0,0118, а расчетная частота НТ1 (q²) – 0,00013981 или 1:7152. Это одна из самых высоких частот в мире.
Мутация c.1090G>C (Glu364Gln) выявлена среди представителей народов северо-восточной части России- якутов, бурятов и ненцев (Байдакова Г.В. с соавт, 2017). Сотрудниками Северо-Восточного федерального университета им. М.К. Аммосова показано, что среди якутов частота гетерозиготного носительства данной мутации составляет 1%, что позволяет предположить частоту НТ1 в данном регионе России 1:10000 новорожденных.
Территория Восточной Сибири многонациональна. 80% населения составляют русские. Многие из них потомки переселенцев: торговцев, казаков и крестьян из центральных районов России. Коренные народы представлены бурятами, хакасами, тувинцами, эвенками, якутами. Популяционные исследования частоты носительства патогенных вариантов гена FAH на территории Восточной Сибири не проводилось. Все это делает актуальным изучение состава и частоты полиморфных вариантов, вызывающих развитие тирозинемии 1 типа.
«Золотым» стандартом лечения НБО является диетотерапия.
Диетотерапия — один из основных эффективных методов лечения наследственных болезней обмена веществ и заключается в ограничении поступления тех веществ, обмен которых нару-шен в результате ферментативного блока. Более 2/3 болезней НБО манифестируют в раннем детском возрасте. Диетотерапия для пациентов с НБО назначается пожизненно. Основным принципом диетотерапии является ограничение или полное исключение патогенетически значимых компонентов пищи с целью обойти метаболический блок и предупредить накопление продуктов аномального обмена, оказывающих токсическое воздействие на организм ребенка.
Актуальность нутритивной терапии на сегодня велика в связи с ранним выявлением НБО массовым скринингом, позволяет предотвратить тяжелые метаболические кризы, совершен-ствовать молекулярно-генетические методы диагностики и медико-генетического консультирование, проводить длительную коррекцию, иногда в течение всей жизни и, как следствие, — со-циальная адаптация больных. Организация лечебного питания при НБО в первую очередь зависит от специализированного продукта, соответствующего возрастным потребностям пациента. Диетическое лечение больных с НБО необходимо проводить под строгим контролем патогномоничных метаболитов в сыворотке крови. Этот показатель является главным критерием комплаентности пациента и адекватности назначенной терапии.
Исследование долгосрочных результатов терапии и ее воздействия на нервно-психическое состояние, качество жизни пациентов с НБО одна из важных задач педиатрии. Уделяется большое внимание возможности улучшения этих показателей, в том числе путем оп-тимизации состава и расширения ассортимента специализированных продуктов питания. Разработанная интегральная система будет способствовать корректному расчету специализированного питания в зависимости от состояния больного и его лабораторных показателей для предотвращения развития метаболических кризов, что положительно отразится на нервно-психическом и физическом развитии ребенка.
Описание задач, предлагаемых к решению:
1. Определить спектр и этнические особенности распространённости мутаций гена FАН у больных наследственной тирозинемией 1 типа в Восточной Сибири
2. Установить частоту наследственной тирозинемии 1 типа в Восточной Сибири и оценить популяционную частоту носительства заболевания в выборках здоровых жителей Восточ-ной Сибири.
3. Оценить клинико-метаболические и молекулярно-генетические взаимосвязи у пациентов с наследственной тирозинемией 1 типа.
4. Разработать интегральную систему расчета специализированного лечебного питания и патогенетической терапии для пациентов с наследственной тирозинемией 1 типа с целью коррекции метаболических нарушений и профилактики тяжелых последствий.
Предполагаемые (ожидаемые) результаты и их возможная практическая значимость (применимость):
Будут получены данные о распространенности наследственных болезней обмена на территории Восточной Сибири. Будут описаны регионально- и этноспецифические мутации /полиморфизмы гена FAH у больных с наследственной тирозинемией 1 типа. Получены новые данные о частоте гетерозиготного носительства гена FAH среди популяции жителей Восточной Сибири. Будет проведено исследование клинико-лабораторных особенностей течения данного заболевания с выявлением взаимосвязи с молекулярно-генетическими особенностями заболевания у детей и подростков. Будут разработаны интегральные системы для расчета специализированного лечебного питания и патогенетического лечения в зависимости от лабораторных показателей для заболеваний из группы наследственных аминоацидопатий и органических ацидурий, нарушений митохондриального β-окисления жирных кислот. Внедрение интегральных систем будет способствовать сокращению трудозатрат врача, развитию телемедицинских технологий в регионе.
|
