| Аннотация |
Цель научного исследования:
Установить новые патогенетические механизмы и биомаркеры репродуктивных нарушений и возраст-зависимых заболеваний с учетом пола и этнической принадлежности на основе комплексного решения биохимических, генетических, микробиологических и психологических задач для разработки технологий сохранения и восстановления репродуктивного здоровья и качества жизни, программ превентивной антивозрастной медицины с персонализированным подходом
Актуальность проблемы, предлагаемой к решению:
Одним из приоритетных направлений в РФ на настоящий момент является улучшение демографических показателей, в первую очередь за счет повышения рождаемости. На данный показатель оказывает влияние не только социо-экономическая обстановка, но также уровень репродуктивного здоровья населения. В РФ 20% беременностей завершаются самопроизвольным абортом, а около 15% женщин страдают бесплодием (Жалолова Г.С. и соавт., 2024). Гормонально-метаболические нарушения, включая метаболический синдром и ожирение, являются одним из распространенных факторов развития бесплодия у женщин репродуктивного возраста (Адамян Л.В., 2021). Одним из предполагаемых механизмов развития такого осложнения является наличие у пациенток хронического системного воспаления. Исследования последних лет указывают, что использование ингибиторов рецепторов и факторов, запускающих воспалительные реакции, может быть эффективным в отношении лечения метаболических нарушений, ассоциированных с развитием ожирения (Yu et al., 2019). С ожирением и метаболическими нарушениями часто сочетаются воспалительные заболевания органов малого таза, в том числе синдром поликистозных яичников (Шарифуллин и соавт., 2020). В этом аспекте интерес представляет исследование профиля микроРНК, возможность использования которых не только в качестве диагностического маркера, но и в качестве патогенетического терапевтического агента показана в ряде исследований (Ha et al., 2014). Поиски более эффективных и доступных методов и фармакологических агентов, которые целенаправленно смогут воздействовать на специфические эндокринные пути и позволят повысить качество функционального овариального резерва и улучшить условия для имплантации, подчеркивает необходимость дальнейших исследований в этой области.
Одной из наиболее частых причин репродуктивных нарушений у женщин является хронический эндометрит (ХЭ). Несмотря на преимущественно бактериальную этиологию его развития, до настоящего момента не ясно, какие именно факторы оказывают влияние на манифестацию заболевания. Некоторые исследователи указывают на роль не отдельных штаммов бактерий, а общую характеристику микрофлоры слизистых репродуктивного тракта (Danusevich et al., 2020; Lozano et al., 2021). С другой стороны, последние годы активно изучается роль вирусов, передающихся половым путем (Jacobsen et al., 2020; Abbai et al., 2016). Рядом исследователей установлена существенная эффективность применения противовирусных препаратов в отношении как сокращения количества патогенной и условно-патогенной микрофлоры, так и снижению выраженности симптомов ХЭ (Ткаченко Л.В. и соавт., 2024; Tehrani et al., 2024). Согласно исследованиям последних лет, вирусы способны оказывать иммуномодулирующее и ингибирующее действие на TLRs, чем обеспечивается их длительная персистенция в организме. При этом, подобный эффект на TLRs предположительно может оказывать влияние на микрофлору слизистых, повышая её разнообразие и приводя к развитию воспаления (Hickey et al., 2013; Benjelloun et al., 2020). На настоящий момент имеется ограниченное количество исследований, напрямую показывающих взаимосвязь между носительством вирусной инфекции и развитием воспалительных заболеваний мочеполового тракта женщин (Колмык В.А. и соавт., 2019; Мальцева и соавт., 2017). Изучение роли взаимодействия TLRs рецепторов с вирусами и бактериями в развитии ХЭ является перспективным направлением не только для решения фундаментальных задач, но и для совершенствования методов диагностики и лечения данного заболевания.
В последние годы появились работы, посвящённые изучению патологии соединительной ткани при ряде гинекологических заболеваний и состояний в акушерстве (Смольнова Т.Ю., 2015; Кудинова Е.Г., 2016; М. Бен Салха и соавт., 2019). Установлена высокая распространенность недифференцированной дисплазии соединительной ткани (нДСТ) и ее связь с отягащенным акушерским анамнезом по невынашиванию, результаты которой указывают на необходимость формирования комплексной программы выявления нДСТ на этапе прегравидарной подготовки (Грудницкая Е.Н. и соавт., 2024). Изучение ДСТ позволит выявить маркеры для ранней диагностики, лечения и профилактики расстройств функции органов малого таза, гинекологических заболеваний, по возможности избежать оперативного лечения, улучшить качество жизни пациенток и репродуктивные потери.
Еще одними факторами риска репродуктивных потерь рассматриваются употребление беременными женщинами алкоголя, никотина, а также ВИЧ-инфекция. Эти факторы повышают риск самопроизвольного прерывания беременности (González-Flores D. et al, 2024) и могут оказывать повреждающее воздействие на плаценту, нарушая нормальное развитие органов плода (Марянян А.Ю., 2015). Метаболизм этанола создает окислительную среду, которая способствует повреждению липидов, белков, ДНК, эндотоксикозу, нарушениям в работе иммунной системы (Martín-Estal, 2021). При этом лабораторно подтверждённая частота употребления алкоголя беременными женщинами значимо выше, чем при анкетировании (Беляева Е.В. и соавт., 2025). Риск нарушения процесса формирования плода и плаценты повышается в критические периоды беременности (Колесникова Л.И. и соавт., 1993), в связи с чем, особенно важно исследовать метаболические и иммунологические нарушения в динамике гестационного процесса, определяя при этом лабораторные биомаркеры употребления спиртосодержащих продуктов и никотина, а учитывая этноспецифичность течения метаболических процессов (Колесникова Л.И. и соавт., 2017), перспективным представляется изучение этногенетических и иммунометаболических аспектов течения беременности в зависимости от употребления алкоголя, никотина и носительства ВИЧ.
Причиной невынашивания может быть и миома матки, которая является одним из наиболее распространенных гинекологических заболеваний у женщин репродуктивного возраста. Миома матки требует своевременной диагностики и профилактики, следовательно, необходима разработка подходов к прогнозированию с созданием моделей, основанных на значимых гормонально-метаболических маркерах, для оптимизации прогноза и выявления миомы матки при бессимптомном течении.
Варикоз вен таза (ВВТ) у женщин рассматривается как хронический патологический процесс с прогрессирующей трансформацией вен и рецидивирующим течением (Clavijo P.C. et al., 2025). Клиническая картина ВВТ зачастую характеризуется наличием хронической тазовой боли, дисменореи, меноррагии, диспареунии, нарушениями менструального цикла и бесплодием (Semendyaev A.A. et al., 2023; Anderson M. et al., 2025). Большинство специалистов рассматривают ВВТ в тесной связи с длительным воздействием на венозную стенку динамической гиперволемии и гипертензии (Kienzl P., 2024). При ВВТ отмечаются разнообразные морфологические изменения венозного русла, имеет место ретроградный ток крови, перфузионные нарушения и т.д. (Demirtaş H. et al., 2023). Рассмотрение патогенеза ВВТ только с позиции венозных нарушений не объясняет всех механизмов заболевания и не способствует эффективности лечебных мероприятий (Lopez-Pascual A. et al., 2021). Несмотря на большое число исследований, посвященных различным аспектам ВВТ, остаются невыясненными многие вопросы патогенеза заболевания и особенности клинической картины в зависимости от локализации варикозного процесса в венозном бассейне таза.
Мужское бесплодие – многофакторное заболевание, которое может быть результатом различных расстройств. В эякуляте мужчин содержится около 30 вирусов, оказывающих существенное влияние на морфофункциональные параметры сперматозоидов, а также на течение сопутствующих заболеваний, что может потенциально привести к мужскому бесплодию. Имеющаяся немногочисленная информация, касающаяся влияния вирусных инфекций на мужское репродуктивное здоровье, не дает адекватного преставления о роли вирусов в механизме патологии фертильности, в инициации абактериальных простатитов, взаимосвязи вирусоинфицированной спермы с невынашиваемостью беременности. Идиопатические формы мужского бесплодия часто сопряжены с генетическими аномалиями и индуцируются (модифицируются) внешними воздействиями. В качестве потенциального биомаркера мужского бесплодия рассматривается окислительный стресс, имеющий особенности в зависимости от этнической принадлежности. На сегодняшний день установлена связь между окислительным стрессом, фрагментацией ДНК сперматозоидов и уменьшением теломерных повторов в крови и эякуляте у мужчин с идиопатической инфертильностью (Курашова Н.А. и соавт., 2023; Agarval A., 2023). Однако, несмотря на многочисленные исследования и значительный прогресс, сложные связи между метаболическими путями и мужским бесплодием остаются до конца невыясненными. Роль механизмов врождённого иммунитета в патогенезе нарушения фертильной функции мужчин в последние годы активно обсуждается (Zeinali M., 2017; Hassanpour H., 2017). Единичные исследования роли содержания белков теплового шока, факторов роста, баланса цитокинов в эякуляте и влияния этих и других факторов врожденного иммунитета на фертильность сперматозоидов имеют разрозненный и противоречивый характер и требуют дальнейшего изучения и уточнения, в т.ч. в зависимости от этнической принадлежности.
В ограниченном числе исследований сообщается о зависимости между мужским бесплодием и состоянием полости рта (Lipsky M.S. et al., 2021). Так, систематический обзор показал положительную взаимосвязь между хроническим генерализованным пародонтитом (ХГП) и мужским бесплодием в шести исследованиях (Orlandi M. et al., 2019). В трех исследованиях сообщалось о положительной взаимосвязи между бесплодием и одонтогенными исследованиями, связанными с некротической пульпой, хроническим апикальным остеитом и корневыми кистами. В экспериментальных исследованиях обнаружено, что удаление семенников у животных приводит к развитию гингивита и изменениям в околозубных тканях, резорбции межзубных перегородок (Pelegrin Á.F. et al., 2023). Стоматологическое обследование взрослых больных с дисфункцией гонад выявляло пародонтоз в различных стадиях его развития (Schifter M. et al., 2021). Наличие стойкой взаимосвязи воспаления и активных форм кислорода (АФК) было доказано во многих исследованиях, причем как сам процесс воспаления является причиной повышенной выработки АФК и истощения системы антиоксидантной защиты, так и окислительный стресс способен поддерживать воспаление, что, в свою очередь, способствует прогрессированию заболевания (McGarry T. et al., 2018). Интересным представляется выявление взаимосвязи свободнорадикального гомеостаза и установленного состояния гипогонадизма у молодых мужчин разных этносов с ХГП. Очевидно, что проведение данных исследований, доказывающих наличие перекрестных патогенетических механизмов, будет способствовать разработке новых профилактических и лечебных мероприятий по ведению пациентов молодого возраста с хроническим пародонтитом, в том числе с учетом их этнической принадлежности.
Угасание репродуктивной функции рассматривается в качестве фактора риска возрастзависимых заболеваний, высокое социальное бремя которых делает актуальным разработку и внедрение комплекса медицинских технологий донозологической диагностики, лечения и профилактики различных нарушений функциональных состояний жизнедеятельности человека в процессе старения (Xie, L., 2013). Этот период часто сопровождается проявлениями метаболического синдрома, своевременная диагностика которого является эффективным методом профилактики и лечения таких серьезных заболеваний, как ожирение, остеопороз, заболевания сердечно-сосудистой системы и сахарный диабет 2 типа. Кроме того, в ряде исследований отражена связь расы и этнической принадлежности в особенностях течения менопаузального периода (ChristmasM, et al, 2022; Семенова Н.В. и соавт., 2022). Одним из ключевых аспектов патогенеза метаболического синдрома является нарушение гормональной регуляции фосфорно-кальциевого обмена, фолатного цикла и метаболизма витамина D, снижение уровня которого связано с увеличением инсулинорезистентности, воспалительных процессов и кальцификации сосудов. Дефекты фолатного цикла, приводящие к гипергомоцистеинемии, также могут быть значимым фактором, способствующим эндотелиальной дисфункции и атерогенезу. Кроме того, изменения в секреции и чувствительности тканей к паратиреоидному гормону могут оказывать влияние на кальциевый гомеостаз и костный метаболизм, что усугубляет клинические проявления метаболического синдрома. Патогенетическую значимость в механизмах формирования метаболического синдрома в пострепродуктивном периоде имеет окислительный стресс, усиливающийся при дефиците витамина D и нарушении фолатного цикла, что приводит к усилению системного воспаления. Выявление наиболее значимых биомаркеров гормонального дисбаланса, нарушений фолатного цикла и окислительного стресса позволит разработать новые подходы к ранней диагностике, профилактике и персонализированному лечению возрастзависимого метаболического синдрома. Одним из способов лечения и предупреждения метаболического синдрома является здоровая диета (Вихрова М.А., 2021; Луцык К.С., 2021). В этом случае перспективно соблюдение кетогенной диеты, при которой организм получает энергию и питание для клеток через глюконеогенез и окисление кетоновых тел (Иванникова Е.В. и соавт., 2022). В настоящее время доказано ее положительное влияние на течение ряда заболеваний (Xasanovna TN., 2024), однако взаимосвязь кетодиеты с состоянием свободнорадикальных реакций, микробиологическими характеристиками остается не до конца выясненным.
Сахарный диабет (СД) представляет собой одно из самых распространенных неинфекционных заболеваний в мире (Дедов И.И. и соавт., 2025). Несмотря на длительную борьбу с данной нозологией, у медицинского сообщества до сих пор нет четкого ответа по вопросам всех его патогенетических звеньев. Ранняя идентификация пациентов группы риска развития осложнений на основании новых молекулярных маркеров является существенным резервом снижения тяжелых, негативных последствий сосудистых осложнений, а, соответственно, и смертности. Выяснено, что свободнорадикальная модификация холестерина липопротеинов низкой плотности (ХСЛПНП) при СД 2 типа усиливает их атерогенность (Титов В.Н. и соавт., 2016; Ланкин В.З. и соавт., 2023). Установлено, что scavenger-рецептор эндотелиоцитов LOX-1 играет ключевую роль в дисфункции эндотелия, запуская механизмы его повреждения (Ланкин В.З. и соавт., 2018; Писарев В.М. и соавт., 2024). Последние исследования указывают на то, что антиатерогенная фармакотерапия должна включать средства, препятствующие как образованию дикарбонил-модифицированных ХСЛПНП, так и способствующие усилению их утилизации (Одинокова О.А., 2019). Очевидно, что накопление дикарбонилов в процессе атерогенеза и диабетогенеза может вызывать дикарбонил-зависимую модификацию ряда белков плазмы и клеточных элементов крови, в связи с чем, исследования в данном направлении являются крайне актуальными. Кроме того, на сегодня отсутствуют высоковалидные патогномоничные биомаркеры инсулинорезистентности как важнейшего патогенетического звена СД2. Cho YM. (2015) свидетельствуя о различии патогенетических механизмов СД2 в азиатской и европеоидной популяциях, указывает о необходимости углубленного изучения ответа на лечение СД2. Данный подход может быть реализован через поиск фармакогенетически значимых маркеров метаболизма лекарственных препаратов для СД2, в частности препаратов инкретинового ряда. Изучение генофонда популяций России – европеоидов и монголоидов (на примере коренных народов Сибири), направленное на поиск молекулярно-генетических маркеров комплексных фенотипов, гено-фенотипических взаимоотношений в патогенезе инсулинорезистентности и генетические основы вариативности лекарственного ответа сахароснижающих препаратов, в том числе препаратов инкретинового ряда позволит оценить патогенетику инсулинорезистености, оценить вклад генов-транспортеров лекарственных препаратов и генов-метаболизаторов в эффективность и безопасность фармакотерапии инсулинорезистентности у представителей двух основных расах (европеоидной и монголоидной) с разработкой протокола поддержки принятия врачебных решений.
Андро- и менопауза рассматриваются в качестве фактора риска развития цереброваскулярной патологии (Максимова Н.Ю. с соавт., 2020; Welten S.J.G.C. et al., 2021). Показано, что в первые сутки развития ишемического инсульта повышается уровень продуктов окисления липидов и белков и отмечается функциональный дисбаланс в системе антиоксидантной защиты (Луцкий М.А. с соавт., 2016), в результате чего оксидативный стресс запускает массовую гибель нейронов в очаге ишемии (Кудрявцева В.А. с соавт., 2022; Koutsaliaris I.K. et al., 2022). С развитием метаболических стрессов тесно взаимосвязана эндотелиальная дисфункция (Zheng D. et al., 2022), которая отмечается у пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения различной степени тяжести (Дубченко Е.А. с соавт., 2019). Установлена корреляция между дисфункцией эндотелия, возникающей на разных сроках острого периода ишемического инсульта с тяжестью инсульта и степенью инвалидизации (Хвостов В.А. с соавт., 2021). Однако наибольший интерес представляет выявление данной связи с лабораторными параметрами эндотелиальной дисфункции, поскольку это позволит определить мишени для воздействия в реабилитационном периоде пациентов. Перспективным представляется данное исследование во взаимосвязи с белками сиртуинами, чья роль в регуляции сосудистого старения активно изучается в последнее время (Савицкий Д.В. с соавт., 2022, Lee Y, Im E. 2021). В настоящее время нет работ по взаимосвязи метаболических стрессов и эндотелиалиальной дисфункции, в том числе с «белками долголетия» в динамике ишемического инсульта. Полученные результаты откроют новые перспективы терапии, в т.ч. антиоксидантной, в рамках нейропротективной коррекции, а комплексная оценка ключевых метаболитов, характеризующая значимые патогенетические механизмы развития ишемического процесса, позволит прогнозировать течение и исход заболевания.
Возрастное снижение активности функционального состояния мозга и его взаимообусловленность с континуумом «сон-бодрствование» приводит к преждевременному (патологическому) старению с проявлениями нейродегенерации. (Mander BA, 2019). Гетерогенность патогенетических механизмов старения, ассоциаций нарушений сна и процессов возрастного гипогонадизма включают в себя также изменение метаболизма (Graziani A, 2023). В то же время следует отметить появление ранних или преждевременных изменений молекулярно-клеточного метаболизма при нарушениях сна, т.е. формирование отрицательного метаболического фундамента с последующими инволютивными изменениями. Увеличение частоты нарушений сна, ожирения, протекающих на фоне андрогенного дефицита, наблюдается в мужской популяции с 35 лет (Madaeva I.M., 2017). Перспективным является поиск молекулярно-клеточных маркеров старения, а также нейрофизиологического паттерна сна у лиц трудоспособного возраста для разработки методов ранней профилактики преждевременного старения.
По данным различных исследований до половины всех женщин климактерического периода страдает от проблем, связанных со сном. Одним из ключевых регуляторов циркадных ритмов является гормон мелатонин, нарушение секреции которого зафиксировано при инсомнических расстройствах. Показано, что на циркадные ритмы влияет бактериальная передача сигналов через иммунную систему, а кишечные бактерии чувствительны к мелатонину. С другой стороны, микробиом кишечника также может влиять на синтез мелатонина в организме хозяина (Semenova N. et al., 2024). Обнаружено, что некоторые метаболиты кишечных бактерий напрямую связаны с увеличением уровней активных форм кислорода (Shandilya S. et al., 2021), в свою очередь нарушения свободнорадикального гомеостаза могут стать причиной изменения экспрессии многочисленных микроРНК, однако данная взаимосвязь может быть двусторонней (Climent M. et al., 2020). Более того, результаты немногочисленных исследований показали, что депривация сна способствует изменению профилей микроРНК, с другой стороны известно, что микроРНК участвуют в регуляции циркадных ритмов (Nilsson E.K. et al., 2016; Kim J.Y. et al., 2023). Можно предположить, что инсомнические расстройства в период менопаузы могут определяться комплексом изменений в функционировании нейроэндокринной системы, состава кишечной микробиоты, метаболических стрессов, профиля микроРНК, изменениями в иммунной системе.
Репродуктивное старение является одним из основных факторов риска недержания мочи и пролапса тазовых органов - проблем, значительно снижающих качество жизни женщин (D. D. Rahn, 2008; Haylen BT, 2006, Barber MD, 2012, Kudish BI, 2008). Эти состояния часто связаны с ослаблением поддерживающих структур тазового дна, в которых коллаген играет важную роль. Исследования показали, что у женщин с недержанием мочи наблюдается снижение содержания коллагена в тканях уретры и тазового дна. Влияние специфических коллагеновых пептидов на минеральную плотность костной ткани (МПКТ) в постменопаузе также является перспективным направлением в профилактике старения. Прием биоактивных коллагеновых пептидов в течение периода наблюдения приводит к клинически значимому увеличению МПКТ в позвоночнике и шейки бедра. Длительное применение специальных биоактивных коллагеновых пептидов, по-видимому, эффективно для предотвращения потери МПКТ. Более того, значительное увеличение МПКТ может способствовать повышению стабильности костной ткани (Zdzieblik D, 2021). Терапевтическое действие пептидов коллагена пациентов с СД2 и первичной гипертензией показало значительное снижение уровня глюкозы в крови натощак, диастолического артериального давления, среднего артериального давления и креатинина, повышение уровня индекса чувствительности к инсулину и индекса секреции инсулина (Zhu CF, 2010).
Отслойка сетчатки, как возраст-зависимая патология, является одним из наиболее тяжёлых патологических состояний в офтальмологии и при отсутствии своевременного хирургического лечения в 100% случаев приводит к потере зрения (Radeck V. et al., 2022). На сегодняшний день известно, что данные состояния являются сложными многофакторными процессами с участием нарушений микроциркуляции в сосудах глаза, дисбалансом биохимических реакций (Al-Dwairi R. et al., 2025). Окислительный стресс, возникающий при их формировании, приводит к повреждению ключевых клеточных белков, липидов, участвует в процессах гликирования, негативно влияя на жизнеспособность клеток, в том числе фоторецепторов и ганглиоцитов (Goodman D., Ness S., 2023). Возможно, что одним из механизмов, препятствующим восстановлению зрительных функций у пациентов является повышение уровня токсичных молекул на фоне карбонильного стресса (Bejarano E. et al., 2024). Вероятно, что процессы карбонилирования в окислительно-восстановительных реакциях организма и их сопряжение с образованием продуктов окисления с нарушением функциональных и регуляторных свойств сопровождаются необратимыми клеточными нарушениями и снижением зрительных функций (Короткова Н.В. и соавт., 2019; Chu K.O. et al., 2024). Нарушения метаболического состава внутриглазных жидкостей, а также структур могут приводить к подавлению электрической активности в процессе нейропроведения зрительных импульсов от клеток сетчатки к зрительной коре головного мозга и требуют более глубокого анализа (Zhang Z. et al., 2024). Изучение этих вопросов является актуальной проблемой патологической физиологии и офтальмологии и может явиться основой для разработки способов лечения, направленных на восстановление репаративных процессов на уровне ретинальной ткани.
Все вышеизложенное свидетельствует о необходимости проведения фундаментальных исследований в области репродуктивных нарушений и возрастзависимых патологических состояний, что позволит на основе комплексного решения биохимических, генетических, микробиологических и психологических задач выявить новые биомаркеры и расширить имеющиеся представления об их патогенетических механизмах. Общепризнано, что при постановке диагноза, разработке индивидуальных программ лечения и оздоровления необходимо учитывать этническую принадлежность пациента (Колесникова Л.И. и др., 2019-2024). Полученные в ходе исследования результаты станут основой для разработки программ превентивной антивозрастной медицины, технологий сохранения и восстановления репродуктивного здоровья и качества жизни с позиции персонализированной медицины.
Описание задач, предлагаемых к решению:
1. Оценить репродуктивный потенциал девушек-подростков и женщин репродуктивного возраста с гиперандрогенизмом для разработки эффективных технологий сохранения репродуктивного здоровья.
2. Определить распространенность и факторы риска бедного или субоптимального овариального ответа среди женщин репродуктивного возраста разных этнических групп с невынашиванием беременности, разработать алгоритм его прогнозирования и методы повышения функционального овариального резерва.
3. Разработать новые патогенетически обоснованные подходы к терапии репродуктивных нарушений у женщин с метаболическим синдромом и хроническим системным воспалением на основе регуляции экспрессии и секреции таргетных белков.
4. Установить основные закономерности развития хронических воспалительных заболеваний мочеполовой системы бактериально-вирусной этиологии у женщин репродуктивного возраста с дисплазией соединительной ткани с разработкой автоматизированной системы принятия врачебных решений для персонализации схем лечения.
5. Изучить этногенетические и иммунометаболические аспекты течения беременности в зависимости от наличия отягчающих факторов (алкоголь, курение, ВИЧ) и разработать методы лечебно-профилактических мероприятий, направленные на снижение негативного воздействия этих факторов на течение беременности и состояние плода.
6. Выявить наиболее значимые гормонально-метаболические маркеры и протективные механизмы гормонозависимых гинекологических заболеваний (на примере миомы матки) и их этнические особенности у женщин репродуктивного возраста.
7. Определить особенности клинического течения и патофизиологические механизмы развития первичного варикоза вен малого таза у женщин и разработать алгоритм дифференцированного подхода к рационализации тактики лечения.
8. Оценить показатели сперматогенеза, иммунной системы, микробиома, свободнорадикального окисления у мужчин двух этнических групп разного возраста с репродуктивными нарушениями, связь с заболеваниями пародонта, с целью выявления возможных механизмов патогенеза нарушений функции половых желез и разработки и патогенетически обоснованных методов повышения эффективности лечения мужского бесплодия.
9. Определить распространенность и факторы риска метаболического синдрома в мультиэтнической женской популяции, основные протективные факторы и предикторы менопаузальных расстройств и ассоциированных с ними метаболических нарушений с разработкой алгоритма профилактических мероприятий для улучшения качества жизни и профилактики развития метаболического синдрома.
10. Определить этногенетические детерминанты и гормонально-метаболические факторы инсулинорезистентности и инкретинорезистентности, сахарного диабета 2 типа и его осложнений, в том числе на этапе доклинических проявлений для разработки персонализированного подхода к диагностике и лечению.
11. Оценить вклад генетических факторов в вариативность терапевтического эффекта на гомеостаз глюкозы у пациентов европеоидной и монголоидной рас с нарушением толерантности к углеводам как основы персонализированного подхода к оптимизации терапевтических решений.
12. Установить закономерности изменений параметров метаболических стрессов (окислительный, карбонильный, нитрозативный, галогенирующий) и эндотелиальной дисфункции в динамике острого периода ишемического инсульта в зависимости от функционального исхода нарушения мозгового кровообращения и разработать патогенетически обоснованные рекомендации коррекции и профилактики метаболических нарушений.
13. Изучить механизмы формирования патологической системы отслойка сетчатки и возрастной макулярной дегенерации у мужчин на основе определения роли окислительного, карбонильного стрессов, иммунологического и метаболического дисбаланса и разработать на этой основе комплекс патогенетически обоснованных лечебных мероприятий, направленных на сохранение и улучшение зрительных функций.
14. Установить основные молекулярно-клеточные биомаркеры, микробиологические, нейрофизиологические, нейрогуморальные взаимоотношения в рамках цикла «сон-бодрствование» при различных нарушениях сна в андро- и менопаузе с разработкой новых методов доклинической диагностики, прогноза и патогенетически обоснованной профилактики раннего старения с учетом персонализированного индивидуального подхода с позиции антивозрастной медицины.
15. Оценить терапевтическое действие комплекса пептидов на углеводный, белковый, жировой фосфорно – кальциевый обмены, композитный состав тела и качество жизни женщин с метаболическим и генитоуретральным синдромами в пери – и постменопаузе.
Предполагаемые (ожидаемые) результаты и их возможная практическая значимость (применимость):
Будет дана оценка репродуктивного потенциала девушек-подростков и женщин репродуктивного возраста с гиперандрогенизмом. Будут разработаны эффективные технологии сохранения репродуктивного здоровья, начиная с подросткового возраста. Будет разработан и внедрен алгоритм восстановления репродуктивной функции у женщин с невынашиванием беременности с учетом этнической принадлежности. Будет разработан метод повышения функционального овариального резерва у пациенток с бедным или субоптимальным овариальным ответом.
Будет изучена роль миРНК, ассоциированных с метаболическим синдромом и хроническим системным воспалением, в формировании репродуктивных нарушений. Будут разработаны новые патогенетически обоснованные подходы к терапии репродуктивных нарушений у женщин с метаболическим синдромом и хроническим системным воспалением на основе регуляции экспрессии и секреции таргетных белков.
Будут выявлены основные маркеры дисплазии соединительной ткани при рецидивирующих заболеваниях мочеполовой системы у женщин и при репродуктивных потерях. Будут разработаны алгоритмы ведения пациенток с хроническими воспалительными заболеваниями мочеполовой системы и с репродуктивными нарушениями, ассоциированные с дисплазией соединительной ткани для профилактики нарушений репродуктивной функции и улучшения качества жизни. Будет оценена структура микробиома и вирома генитального тракта и их взаимосвязи с молекулярными маркерами воспаления. На основе протестированных моделей будет разработана автоматизированная система принятия врачебных решений для персонализации схем лечения хронических воспалительных инфекционных заболеваний генитального тракта вирусной и бактериальной этиологии.
Будут получены данные комплексного исследования метаболических стрессов, в совокупности с иммунологическими аспектами у женщин русской и бурятской этнических групп в разные сроки беременности в зависимости от наличия отягчающих факторов (алкоголь, курение, ВИЧ), что позволит разработать критерии ранней диагностики осложнений беременности и обосновать подходы персонализированной профилактики и антиоксидантной терапии.
Будут установлены этнически-дифференцированные гормонально-метаболические маркеры миомы матки у женщин репродуктивного возраста русской и бурятской этнических групп и основные протективные факторы, негативно ассоциированные с миомой матки, установлена их диагностическая и прогностическая значимость. На основе полученных данных будет разработан алгоритм для оптимизации подходов к доклиническому выявлению и прогнозированию миомы матки.
Будут установлены клинические предикторы тяжести течения варикоза вен таза у женщин репродуктивного возраста. Будут выявлены основные патогенетические факторы, формирования варикоза вен таза (на основе диагностики дисбаланса в системе нейроэндокринной регуляции, клеточного и гуморального иммунного ответа) на локальном и системном уровне. Будет определена роль изменений овариального резерва яичников, рецепторного статуса эндометрия и их значение в развитии инфертильности у женщин с варикозом вен таза. Будет разработан алгоритм прогнозирования, течения, дифференцированного подхода к профилактике и лечению варикоза вен таза и проведена оценка его клинической эффективности.
Будут определены белки, цитокины и факторы роста – регуляторы сперматогенеза, контролирующие различную степень дифференцировки гамет у мужчин с идиопатическим бесплодием. Полученные данные позволят выявить новые биомаркеры прогрессирующего снижения репродуктивного потенциала мужского населения различной этнической принадлежности и спрогнозировать риск развития репродуктивных нарушений. Выявление ассоциации между количественными, качественными параметрами спермы и регуляторами сперматогенеза позволит расширить и углубить представления о патогенезе мужского фактора бесплодия, что будет способствовать обоснованию и совершенствованию детальной диагностики и патогенетической коррекции.
Будут раскрыты механизмы течения процессов окислительного повреждения биосубстратов клетки, установлена степень интенсивности данных реакций и их взаимосвязь с нарушениями состояния микробиоты полости рта и воспалительными факторами при хроническом генерализованном пародонтите у лиц молодого репродуктивного возраста с учетом этнического фактора. Будут установлены возможные корреляции метаболических параметров с тяжестью проявлений хронического генерализованного пародонтита у мужчин молодого репродуктивного возраста различных этнических групп. Будут выявлены биохимические маркеры риска развития ранних репродуктивных нарушений у молодых мужчин с хроническим генерализованным пародонтитом. Будут даны рекомендации для последующей разработки перспективных методов персонализированной коррекции указанных нарушений с целью профилактики развития дизрегуляционных состояний на локальном и системном уровнях.
Будут установлены факторы риска развития метаболического синдрома в мультиэтнической женской популяции. Будут определены основные протективные факторы и предикторы менопаузальных расстройств и ассоциированных с ними метаболических нарушений у женщин позднего репродуктивного и пери/постменопаузального возраста с учетом их этнической принадлежности. Будут выявлены ключевые гормональные маркеры, изменения в соотношении активных и неактивных метаболитов витамина D, нарушения фолатного цикла. Будет определена значимость свободнорадикального окисления в патогенезе метаболического синдрома. Будет создан алгоритм прогнозирования для профилактики развития метаболического синдрома и улучшения качества жизни женщин.
Будут охарактеризованы особенности биохимического, микробиологического, поведенческого статусов у животных, содержащихся на длительной кетогенной диете. Будет установлена взаимосвязь показателей данной диеты с параметрами свободнорадикального гомеостаза клетки. Подробно изучены патоморфологичекие изменения тканей и органов, являющихся ключевыми на этапе формирования кетогенного статуса.
Будет проведен комплексный анализ показателей метаболических стрессов (окислительного, карбонильного, нитрозативного, галогенирующего) у мужчин и женщин с сахарным диабетом 2 типа, как возраст-зависимого заболевания, на различных стадиях диабетических осложнений (нефропатия, ретинопатия, нейропатия). Будут выяснены молекулярные механизмы повреждения сосудистой стенки и дисфункции эндотелия на основе анализа модификации окисленных липопротеинов низкой плотности у больных с СД 2 типа для обоснования новых подходов к антиоксидантной коррекции. Будут проанализированы взаимосвязи исследуемых показателей с клиническими характеристиками заболевания, разработаны методы прогноза и персонализированной коррекции указанных нарушений с целью профилактики развития дизрегуляционных состояний на системном уровне. Полученные данные позволят предложить также новую стратегию антиоксидантной терапии, включающей использование скавенжеров дикарбонилов (бигуаниды, имидазолсодержащие пептиды и т.д.). Будут идентифицированы высоковалидные лабораторные биомаркеры инсулинорезистентности и инкретинорезистентности. Будет проведена оценка потенциальной перспективности применения высоковалидного лабораторного биомаркера инсулинорезистентности у пациентов с нарушением толерантности к углеводам. По результатам секвенирования будут идентифицированы патогенетически значимые гены-кандидаты инкретинового пути метаболизма, их полиморфные локусы и изменение их регуляция у пациентов с нарушением толерантности к углеводам у пациентов русской и бурятской этнических групп. Будет оценен вклад генетических факторов в вариативность терапевтического эффекта на гомеостаз глюкозы у пациентов европеоиды и монголоидов.
Будут получены новые фундаментальные знания о течении свободнорадикальных процессов с определением параметров окислительного, карбонильного, нитрозативного, галогенирующего стрессов, эндотелиальной дисфункции, «белков долголетия» в динамике острого периода ишемического инсульта. Будут выявлены наиболее информативные биомаркеры сосудистого старения, разработаны методы прогнозирования тяжести течения и функционального исхода в остром периоде ишемического инсульта, полученные данные позволят разработать рекомендации по антиоксидантной терапии в рамках нейропротективной коррекции у таких пациентов.
Будут определены основные клеточные механизмы альтерации органа зрения у пациентов с отслойкой сетчатки. Будут определены изменения уровня показателей окислительного повреждения липидов, белков, ДНК, компонентов ферментативного звена системы антиоксидантной защиты и эндогенной интоксикации у пациентов с отслойкой сетчатки в системном кровотоке. На основе выявленных закономерностей будут выявлены ключевые патогенетические механизмы формирования патологической системы отслойки сетчатки, установлены биологические маркеры восстановления и невосстановления зрительных функций, а также способы ограничения структурных и метаболических нарушений. Будут проверены гипотезы о том, что при влажной форме возрастной макулярной дегенерации окислительное повреждение основных структурных компонентов клеток – липидов, белков и ДНК, повышение уровня железа ведет к повреждению ретинального пигментного эпителия и специализированной глиальной ткани; интравитреальное введение ингибитора ангиогенеза (афлибирцепт) частично или полностью подавляет активность патологической хориоидальной неоваскуляризации, не влияя при этом на уровень окислительного и карбонильного стресса в организме пациента.
Будут выявлены основные психонейрофизиологические, нейрогуморальные и когнитивные взаимоотношения в рамках цикла «сон-бодрствование» при нарушениях сна у мужчин в состоянии гипогонадизма для дальнейшей разработки новых научно-обоснованных методов доклинической диагностики, прогноза и патогенетически обоснованной профилактики преждевременного старения и восстановление качества жизни. Будут разработаны программы медицинской реабилитации с учетом персонализированного индивидуального подхода с позиции антивозрастной медицины.
Будут раскрыты механизмы изменений течения свободнорадикальных процессов, параметров эндогенной интоксикации и установлена степень их повреждающего действия на клеточном уровне с определением длины теломерных повторов, а также параметров иммунной системы при нарушениях цикла «сон-бодрствование» у женщин в климактерическом периоде в зависимости от энтеротипа кишечного микробиома. Будут даны рекомендации для последующей разработки на основе системы «организм хозяина–микробиом» перспективных методов персонализированной коррекции метаболических нарушений у женщин с инсомнией в климактерии в целях профилактики развития свободнорадикальных патологических состояний у женщин в пострепродуктивном периоде. По результатам исследования профиля микроРНК будут определены перспективные мишени для разработки методов лечения инсомнии.
Будут проанализированы протективные эффекты перорального приема гидролизованного коллагена у женщин в пери – и постменопаузе со сниженной минеральной плотностью костной ткани. Будет оценена динамика изменений некоторых параметров системы нейро-эндокринной регуляции, липидного обмена, свободнорадикального окисления. Будут получены данные по оценке качества жизни и сексуальной функции у женщин в пери- и постменопаузе с использованием валидизированных опросников в зависимости от использования пептидов коллагена.
|
