| Аннотация |
Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) являются мезенхимальные опухолями желудочнокишечного тракта, развивающимися из интерстициальных клеток Кахаля, обладающих пейсмекерной активностью.
Основными патогенетическим механизмом ГИСО являются активирующие мутации с-KIT или (в меньшей степени)
PDGFRA, приводящие к гиперактивации вышеуказанных тирозинкиназных рецепторов, что обуславливает высокую
пролиферативную активность трансформированных клеток и их устойчивость к апоптозу [Hirota S., 1998; Rubin B., 2001;
Heinrich V., 2003]. Поэтому препаратом первой линии терапии ГИСО является иматиниба мезилат (Гливек), ингибитор
вышеназванных тирозинкиназ (ИТК) [Tuvenson D., 2001; Demetri G., 2003]. Несмотря на изначально высокую
терапевтическую эффективность иматиниба, спустя некоторое время (1.5- 2 года) после начала проведения терапии
более чем у 50% пациентов с ГИСО развивается резистентность к препарату. Это обусловлено развитием вторичных
мутаций в генах вышеуказанных рецепторов тирозинкиназ [Gramza, A., 2009; Wardelmann, E., 2005; Antonescu, C., 2005].
После этого пациентам назначается лечение таргетными препаратами второй, третьей, а также четвертой линии -
сунитиниб, регорафениб и репритиниб, соответственно [Sun, L 2023; Teuber, A., 2024; Steckj, M., 2024, Liu, Х., 2024]. Тем не менее, их применение сопряжено развитием системных побочных эффектов, имеет ограниченную клиническую
эффективность и также приводит к резистентности. Чрезвычайно большое разнообразие механизмов резистентности
ГИСО к иматинибу является главным вызовом в области их таргетной терапии. К ним также следует отнести активацию
альтернативных сигнальных путей, регулирующих пролиферацию опухолевых клеток и их устойчивость к апоптозу,
например, гиперэкспрессия киназы фокальной адгезии FAK [Sakurama, K, 2009], амплификация рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 типа IGF-1R [Tarn, C., 2008], мутация BRAF V600E (до 5% случаев ГИСО) [Agaram, N. 2008], и
др. Исследования нашей научной группы выявили активацию FGFR-сигнального пути, как новый механизм
резистентности ГИСО к иматинибу [Boichuk S., 2017, 2018, 2020, 2023].
В настоящее время подавляющее число исследований направлено на поиск биологически активных веществ,
обладающих высокой аффинностью к конформационным изменениям АТФ-связывающих доменов KIT/PDGFRA
(ингибиторы I и IIтипов). Их изначальная активность достаточно высока, но непродолжительна и не направлена на
большинство вышеописанных механизмов резистентности ГИСО. Это, в свою очередь, диктует необходимость поиска
альтернативных подходов к терапии резистентных форм ГИСО [Lin, W.-H., 2019; Liu, X., 2019; Wu, T.-S., 2019; Wu, Y.,
2019; и др]. Привлекательным подходом является разработка таргетных препаратов мультимодального действия,
основу которых составляет металло-ассоциированный комплекс ингибитора рецепторных тирозинкиназы (ИТК). Вопервых, обеспечивается таргетная доставка металло-ассоциированных комплексов, обладающих цитотоксическим
действием, что будет способствовать снижению частоты системных побочных эффектов. Во-вторых, будет достигнуто
ингибирование аберрантно активированных сигнальных путей (например, NF-kB), регулирующих пролиферацию и
жизнеспособности клеток. В-третьих, будет возможной элиминация опухолевых стволовых клеток, резистентных к
действию химиопрепаратов вследствие общеизвестных механизмов (активации путей репарации повреждений ДНК,
низкого пролиферативного индекса и др.). В-четвертых, конъюгация ИТК с металлами приведет к изменению их
аффинности к ABC-транспортерам и, снижению скорости их экскреции из опухолевых клеток. В-пятых, конъюгация ИТК
с металлами позволит снизить скорость их лизосомальной деградации в опухолевых клетках, что приведет к
пролонгированию терапевтического эффекта ИТК. Таким образом, разработка и внедрение данного подхода,
обладающего мультимодальным действием, будет способствовать преодолению вторичной резистентности ГИСО к
таргетным препаратам.
|
