| Аннотация |
Ядрышко, динамический безмембранный компартмент ядра, традиционно рассматривается как центр синтеза рибосомной РНК (рРНК) и сборки рибосом. Однако современные исследования демонстрируют его ключевую роль во многих других клеточных процессах, включая регуляцию клеточного цикла, ответ на стресс, апоптоз и поддержание стабильности генома (Dubois ML et al., 2016). Структура ядрышка, включая организацию фибриллярных центров, плотного фибриллярного компонента и гранулярного компонента, напрямую влияет на его функциональную активность. Нарушения этой структуры ассоциированы с онкологическими, нейродегенеративными и аутоиммунными заболеваниями (Montanaro et al., 2012, Boulon et al., 2010), что делает её изучение клинически значимым. Например, при раке гиперплазия ядрышка коррелирует с ускоренным синтезом рРНК и пролиферацией, что может быть выявлено с помощью гистологических методов (Montanaro et al., 2012). В нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, накопление патогенных белков (тау-белка, β-амилоида) нарушает ядрышковую организацию, снижая нейрональную выживаемость (Boulon et al., 2010). Эти данные указывают, что пространственная структура ядрышка может служить диагностическим и прогностическим биомаркером. Интеграция данных об организации ядрышка в клиническую практику потенциально может помочь подбирать терапию, ориентируясь на индивидуальные особенности опухоли. Понимание ядрышковой динамики открывает пути для создания препаратов, избирательно воздействующих на его компоненты. Персонализация таких подходов возможна при оценке структурных особенностей ядрышка у конкретного пациента. Кроме того, ранее было показано, что индивидуальные вариации в организации ядрышка могут предсказывать эффективность терапии, нацеленной на эти пути (Pederson, 2011).
С развитием методов высокопроизводительного секвенирования и 3С-методов (Rao et al., 2014) стало возможно проанализировать ДНК-ДНК взаимодействия по всему геному. Анализ таких взаимодействий позволяет получить карту трехмерной организации генома. Современные достижения в области изучения трехмерной организации хроматина выдвигают на первый план роль пространственной организации генома в регуляции транскрипции. Кроме того, показано что трехмерная организация влияет не только на дифференциацию клетки, но и на заболевания, включая нарушения развития и рак (Stadhouders et al.,2019). Основной и критически важной функцией ядрышка является синтез рибосомных РНК необходимых для сборки рибосом. Транскрипция рибосомных генов осуществляется в фибриллярных центрах ядрышка. Фибрилярные центры – представляют собой комплекс факторов транскрипции и самой транскрипционной машины связанные с рибосомной ДНК. Рибосомная ДНК представляет собой несколько сотен тандемных повторов, каждый повтор длиной приблизительно 43 т.п.н состоит из кодирующей и некодирующей зоны. Стоит отметить, что транскрипция осуществляется не со всех повторов, а только части из них. Принимая во внимание тот факт, что на сегодня показана роль трехмерной организации в транскрипции генов, возникает вопрос: а имеет ли рибосомная ДНК какую-либо пространственную организацию и влияет ли она на транскрипцию рибосомных РНК в нормальных условиях и при различных патологиях? К сожалению, на сегодня нет работ, которые бы напрямую исследовали пространственную организацию рибосомной ДНК. Таким образом, суммируя значимость пространственной организации генома в транскрипции и важность транскрипции рибосомных РНК для клетки в норме и патологии, изучение пространственной структуры повторов рибосомной ДНК позволит не только лучше понять фундаментальные основы поддержания и регуляции транскрипции рибосомных РНК, но и в перспективе предоставит уникальные возможности для персонализированной медицины, позволяя уточнять диагнозы, прогнозировать течение заболеваний и подбирать таргетные терапии, а развитие технологий визуализации и молекулярного анализа ускорит интеграцию этих подходов в клинику.
|
