| Аннотация |
Сахарный диабет (СД) – хроническое метаболическое заболевание, связанное с нарушением секреции инсулина (СД1) и/или инсулинорезистентностью органов и тканей организма человека и животных (СД2), что приводит к развитию гипергликемии, гиперлипидемии и прочим нарушениям обмена веществ. Хроническое течение сахарного диабета сопровождается инвалидизацией больных и смертностью из-за сопутствующих осложнений. Согласно официальным данным, на сегодняшний день в России насчитывается более 5.2 млн. больных с СД. Современный образ жизни общества и наблюдающийся неуклонный рост заболеваемости диабетом в последние годы в нашей стране и в мире указывает на актуальность разработки новых фармакологических, генетических и физиологических подходов к лечению этого заболевания. Известно, что ряд природных соединений растительного происхождения, к которым относятся фенольные кислоты и экдистероиды, обладают антидиабетической активностью, однако их применение в клинической практике ограничивает низкая биодоступность. Перспективной стратегией доставки данных молекул в клетку является конъюгация их фармакофорных фрагментов с липофильными митохондриально-тропными катионами. На клеточном уровне такие конъюгаты могут оказывать протекторное действие в отношении митохондриальной дисфункции и окислительного стресса, которые являются ключевыми звеньями патогенеза СД. Целью данного проекта является создание новых антидиабетических соединений на основе биологически-активных молекул (фенольные кислоты и экдистероиды) и митохондриально-направленных агентов (трифенилфосфониевый и гуанидин/бигуанидиниевые фрагменты), исследование их терапевтического потенциала и молекулярных механизмов действия на моделях сахарного диабета у животных и в условиях гиперлипидемии и гипергликемии в культурах клеток. Решение этих задач невозможно без междисциплинарного подхода и требует компетенций как в области органического синтеза и анализа, так и биомедицинских исследований. Взаимодействие научных коллективов Марийского государственного университета (г. Йошкар-Ола, Республика Марий Эл) и Института нефтехимии и катализа УФИЦ РАН (г. Уфа, Республика Башкортостан) будет способствовать эффективному решению поставленных задач. Сотрудники МарГУ имеют многолетний опыт исследований митохондриальной дисфункции при сахарном диабете. Коллектив ИНК УФИЦ РАН обладает широкими компетенциями в области химического синтеза молекул на основе природных соединений. Два коллектива имеют большой опыт совместной работы, что является залогом дальнейшего успешного сотрудничества. В данном проекте впервые будут получены новые митохондриально-направленные соединения на основе фенольных кислот (на примере галловой, p-кумаровой, феруловой или кофейной), их диетических амидов (амиды с антраниловой кислотой, биогенными ди- и полиаминами, агматином), экдистероидов холестанового и прегнанового типов (производных природного 20-гидроксиэкдизона (20Е)) и таргетных мотивов (трифенилфосфониевый и гуанидин/бигуанидиниевые фрагменты). Впервые будет установлено, как новые соединения взаимодействуют с искусственными мембранами, митохондриями и клетками культуры, что поможет выявить молекулярные механизмы и эффективные концентрации этих молекул. Будет показано, способны ли полученные соединения препятствовать развитию гипергликемического/гиперлипидемического стресса и сопутствующей митохондриальной дисфункции в культуре клеток. На модели СД у мышей будет выявлено, способны ли новые аналоги природных соединений влиять на основные биохимические показатели, отражающие тяжесть СД, дисфункцию миокарда и функциональные изменения митохондрий сердца, а также экспрессию белков, ответственных за митохондриальный гомеостаз. Таким образом, настоящий проект носит комплексный междисциплинарный характер, а его выполнение будет способствовать разработке новых подходов и молекул для терапии сахарного диабета.
|
