| Аннотация |
Целью настоящего исследования является разработка технологий улучшения нейрональной пластичности, когнитивно-аффективной компетенции и резильенса у здоровых и пациентов с депрессией с помощью паттерновых форм ритмической транскраниальной магнитной стимуляции, персонализированных под контролем генетических, нейрофизиологических, гуморальных и нейроиммунных предикторов индивидуального ответа на стимуляцию.
Большое депрессивное расстройство (БДР) — широко распространенное психическое расстройство со сложным смптомокомплексом когнитивных и аффективных нарушением и снижением резилиенса. Патогенез БДР сопровождается дезадаптивными изменениями нейронных цепей эмоций, включая латеральную префронтальную кору, переднюю поясную кору, орбитофронтальную кору, миндалевидное тело и стриатум.
Персонализация терапии большого депрессивного расстройства (БДР) с помощью ритмической ТМС (рТМС) – абсолютный вызов сегодняшнего дня. Решение этой задачи с помощью современных подходов позволит получить эффективный ответ на терапевтическую нейростимуляцию у более чем 85% пациентов (Klooster et al., 2022). В этом направлении можно выделить целый ряд подходов.
1) Топографический подход. Во многочисленных исследованиях убедительно показано, что эффективность терапевтического ответа на рТМС у пациентов с БДР улучшается в результате, основанной на данных МРТ точной индивидуальной нейронавигации положения стимулирующей катушки. В настоящее время этот подход рутинизирован и является практически повсеместным. Наряду с этим используются протоколы сочетанной стимуляции функционально различных участков коры (как, например, в нашей более ранней работе (Aftanas et al., 2018).
2) Персонализация программ и протоколов стимуляции, основанная на ритмическом характере рТМС, осуществляется по частоте воздействия с учетом индивидуальной ритмики ЭЭГ пациента (Philip et al., 2019, Brownjohn et al., 2014) либо на основе фазово-амплитудного сопряжения (ФАС) осцилляций ЭЭГ, например — тета-гамма сопряжения. Убедительных результатов в рамках данного подхода тоже пока нет (Poydasheva et al., 2022). В последние годы все больше внимания уделяют изучению “паттерновых” протоколов ТМС, включая стимуляцию тета-вспышками (theta-burst stimulation, TBS), когда «вспышки» из трех стимулов с заданной частотой (обычно 30 или 50 Гц) подают с частотой 3 или 5 Гц. Вспышки могут предъявляться постоянно по 20 или 40 с (continuous TBS, cTBS) или по 2 с перерывом 8 с (стимуляция интермиттирующими тета-вспышками — intermittent TBS, iTBS) (Blumberger et al., 2008, Huang et al., 2008). Для TBS характерна достаточно высокая продолжительность нейромодулирующего эффекта при небольшой длительности стимуляции, что делает перспективным применение в клинической практике (Wischnewski et al., 2023).
3) Функциональная оценка индивидуального характера вовлечения различных отделов префронтальной коры (вместе с ассоциированными специализированными нейрональными сетями) в терапевтический ответ на рТМС, отражающийся в динамике BOLD-сигнала фМРТ или диффузионной оптической томографии высокого пространственного разрешения (HD-DOT) на основе функциональной ближней инфракрасной спектроскопии (фБИКС).
4) Функциональная оценка реактивности нейрональных сетей и их коннективности на рТМС по данным нейрофизиологического анализа многоканальной ЭЭГ покоя (“resting state EEG”) и связанной с событием ЭЭГ (“event-related EEG”) в ответ на аффективные патогенетические триггеры депрессии (Wang et al., 2024, Zhang et al., 2022, Schiena et al., 2021, Long et al., 2012).
5) Мониторинг динамики когнитивной активности (наиболее часто - задачи на оперативную память «2-back» и «3-back» парадигмы для оценки состояния оперативной памяти) (Simeonova et al., 2022).
6) Не менее важную предиктивную роль в возможном ответе на рТМС выполняет и сопутствующая протоколу стимуляции реактивность автономной нервной системы активность. В качестве примера можно привести так называемую нейро-кардио-управляемую ТМС (Neuro-Cardio-Guided TMS), таргетирующую активность фронто-вагальной нейрональной сети (Iseger et al., 2020).
7) Анализ состояния гипофизарно-надпочечниковой системы, клеточного звена иммунной системы (про- и противовоспалительные цитокины), индивидуальные уровни нейроспецифических аналитов (BDNF и др.) в сыворотке и лейкоцитах крови, генетического аллельного полиморфизма в ассоциации с наличием и различными параметрами выраженности индивидуального ответа на рТМС.
С учетом изложенного выше, задачами настоящего проекта явилась разработка концептуального подхода, в основе которого - программы регистрации и анализа мультимодальных предикторов ответа на aiTBS, включающих нейрофизиологические, нейровегетативные, нейроиммунные и молекулярно-генетические показатели, создание новых протоколов исследования и терапевтических программ и их материально-технической базы. Алгоритмы анализа включают документирование отставленных индивидуальных эффектов по завершению курса ускоренной стимуляции, через 4 и 8 недель. Концепция основывается на новых протоколах исследования и курсовых терапевтических программах.
1. Мозговые нейрофизиологические, нейрокогнитивные и молекулярно-биологические механизмы, как прогностические маркеры ответа на ритмическую транскраниальную магнитную стимуляцию в норме и при большом депрессивном расстройстве (обзор литературы).
1.1 Нейрофизиологические механизмы действия rTMS (i-TBS).
Понимание механизмов влияния ТМС на нейрофизиологические процессы в нейронах, глиальных клетках и нейрональных сетях, как и поиск оптимальных методов их регистрации представляют особый интерес в контексте поиска предикторов ответа на стимуляцию. Потенциальный механизм развития эффекта при рТМС связан с модуляцией нейрональной пластичности, процессов неонейрогенеза, синтеза нейротрансмиттеров, экспрессии генов, улучшением коннективности между нейронными сетями и реорганизацией активности нейрональных сетей (Chervyakov et al., 2015). Быстрое изменение магнитного поля, имитирующее эндогенные тета-ритмы головного мозга, индуцирует ток, возбуждающий глутаматергические AMPA-и NMDA-рецепторы нейронов в моторной и префронтальной коре, приводя к активации нейрональных сетей вовлеченных в депрессию как в стимулируемой области коры головного мозга, так и в связанных с ней коннекотомах.
Механизмы генерации ТМС-вызванных потенциалов (ТВП) при стимуляции первичной моторной коры изучены частично из-за сложности ее архитектоники и оценки взаимодействий между индуцированным электрическим током в мозговой ткани и нейронными сетями, состоящими из различных типов клеток, имеющих структурно-функциональные различия.
Особое значение в неинвазивных исследованиях мозговых функций, оценки механизмов нейрональной пластичности в норме и патологии, изучения возбудимости корковых структур и их взаимодействий с кортикоспинальным трактом, представляет ТМС сочетанная с регистрацией ЭЭГ (ТМС-ЭЭГ), позволяющая оценивать в миллисекундах динамику распространения импульса в моторных и немоторных областях коры, внутрикорковых нейрональных сетях, как области мишени, так и связанных с ней коннектомах, а также взаимодействие между возбуждающими и тормозными механизмами (Tremblay et al., 2019, Chen et al., 2020, Klomjai et al., 2015, Beynel et al., 2020).
При воздействии импульса ТМС на кору головного мозга происходит временная деполяризация нейронов стимулируемого участка коры, а также транссинаптическая активация локальных и дистальных корковых нейрональных сетей. В результате суммирования синаптических потенциалов возникает серия положительных и отрицательных волн, регистрируемых при ЭЭГ - ТВП, которые как и МВП, являются мерой оценки корковой возбудимости (Peters et al., 2020). Изменения в амплитуде и латентности ТВП напрямую отражают изменения активности коры стимулируемой области (Ilmoniemi et al., 1997). Механизмы возникновения ТВП до конца не изучены, считается, что они представляют сумму пространственно-временных возбуждающих и тормозных постсинаптических потенциалов, длительностью более 200 мс, возникающих в результате активации пирамидных нейронов и интернейронов коры (Boudewyn et al., 2018). Результат активации корковых микросетей в ответ на рТМС зависит от взаимодействия аксональных связей 5 слоя коры с ГАМК-ергическими нейронами 1 слоя, позволяя предположить, что ТМС-ЭЭГ может служить клиническим инструментом оценки ГАМК-ергической активности (Murphy et al., 2016). С учетом того, что изменения в ГАМК-ергической и глутаматергической системах являются одним из ведущих механизмов действия ТМС, результаты полученные с помощью ТМС-ЭЭГ могут иметь важное значение в поиске предикторов ответа на терапию ТМС у пациентов с депрессией.
В этом контексте, важную роль играет пластичность мозга, которая на макроуровне проявляется в виде изменений пространственно-временного паттерна активации различных областей мозга, на мезоуровне реорганизацией взаимосвязи локальных и отдаленных нейронных сетей, на микроуровне модификацией нейронов и синаптических связей на клеточном и субклеточном уровнях (Tian, Izumi, 2022). Две наиболее изученные формы нейрональной пластичности – долговременная потенциация (long-term potentiation, LTP) и долговременная депрессия (long-term depression, LTD), связаные с глутаматными (AMPA и NMDA) и ГАМК (γ-аминомасляной кислоты) рецепторами, реализующиеся на молекулярном уровне процессами перераспределения/миграции рецепторов (Collingridge et al., 2004). Возбуждение постсинаптических NMDA-рецепторов, строго регулируемое GABAa и GABAb рецепторами, приводит к притоку Ca2+ в постсинаптические дендриты, запуская сложную серию внутриклеточных сигнальных каскадов, приводя к перераспределению глутаматергических AMPA-рецепторов, тем самым, облегчая процессы нейрональной активации при предъявлении последующих стимулов (Malenka et al., 2004). Ответная реакция зависит от характера стимулов, поступающих в постсинаптическую щель. В частности, низкочастотная стимуляция приводит к включению процессов LTD, в то время как высокочастотная активирует механизмы LTP (Dudek et al., 1993). Эти алгоритмы лежат в основе современных знаний о молекулярных механизмах обучения и памяти (Thomson et al., 1993).
В исследованиях выделяют понятие метапластичности, рассматривая ее в качестве механизма адаптивности синаптической пластичности, фундаментальной основы нейрональной пластичности, которая в том числе, может играть роль в формировании траектории развития эффекта в ответ на рТМС. Например, сохранение динамического порога возбуждения нейрона, при достижении определенной частоты его возбуждения (Müller-Dahlhaus, Ziemann, 2015). Метапластичность реализуется через сходные с LTP/LTD механизмы модификации синаптической передачи, а именно - активация и миграция NMDA-рецепторов, запускающие сложные сигнальные каскады внутри нейрона (Abraham, Bear, 1996). В зависимости от временного паттерна и активации нейрона предшествующим стимулом, метапластические механизмы могут быть аддитивными, например, способствовать усилению синаптической передачи при повторной LTP-индуцирующей стимуляции. Метапластичность также обладает функцией стабилизации, например, ограничение последующего усиления транссинаптической передачи при повторной стимуляции, активирующей процессы возбуждения (Li et al., 2019). Перечисленные выше феномены определенно важны при разработке новых и оптимизации уже имеющихся в клинической практике протоколов рТМС.
По результатам исследований последних лет, у пациентов с депрессией выявлены нарушения фундаментальных механизмов нейрональной пластичности, в частности - значительные межполушарные различия в возбудимости моторной коры, дисбаланс внутрикорковых тормозных и возбуждающих нейрохимических алгоритмов, нарушение активации процессов фасцилитации и долговременной потенциации, поддающиеся модуляции в ответ на интервенцию ТМС (Cantone al., 2017). Наибольший интерес с точки зрения научно-клинического применения представляет паттерновая форма рТМС – iTBS, а именно имплементация ее в форме ускоренного протокола – aiTBS, позволяющая проводить несколько сеансов стимуляции в течение одного дня, приводя к повышению клинической эффективности и сокращению длительности терапевтического курса при депрессии. В этой связи, становится актуальным вопрос поиска оптимального временного интервала, между сессиями aiTBS и его влияние на величину и направленность пост-эффектов (Müller-Dahlhaus, Ziemann, 2015, Tse al., 2018). Например, «прайминговый», не оказывающий влияния на нейрональную пластичность, сеанс iTBS в комбинации с последующим «тестовым» iTBS с интервалом в 5 или 10 мин между сеансами, приводит к противоположному эффекту на корковую возбудимость, за счет активации гомеостатических механизмов нейрональной пластичности, способствуя стабилизации, взамен ожидаемой потенциации реакции, снижая амплитуду мышечного вызванного потенциала (МВП) (Tse et al., 2018). Интересно, перерывы продолжительностью более 15 мин между сеансами iTBS приводили к увеличению амплитуды МВП, а 2 и 20 минут – нет (Gamboa et al., 2011). Однако, после трех сеансов TBS с интервалом в 60 минут зарегистрировали повышение возбуждающего потенциала постсинаптической мембраны до 150% от исходного уровня, что примерно в три раза выше, чем при проведении одного протокола (Kramár et al., 2012, Lynch al., 2013). Считается, что этот механизм имеет эффект дополнительного усиления LTP и может индуцироваться за счет укрепления синаптической связи за глутаматергических AMPA-рецепторов: часть синапсов содержат меньше AMPA-рецепторов и поэтому не вызывают ответной реакции деполяризации после однократного TBS. Соответственно, повторное воздействие с соблюдением оптимального временного интервала, вероятно приводит активации к процессов миграции/перераспределения глутаматных AMPA и NMDA рецепторов в корреляции с ГАМК-ергическим контролем GABAa и GABAb , в связи с чем, повторный сеанс стимуляции усиливает синаптическую передачу, а соответственно и механизмы нейрональной пластичности. Таким образом, результаты демонстрируют важность временного интервала между повторными сеансами ТМС, однако споры о его оптимальной продолжительности ведутся до сих пор, представляя особый интерес для дальнейших клинических исследований.
Мозг человека на протяжении всей жизни претерпевает нейропластические изменения как в здоровом состоянии, так и при патологии. Современное понимание механизмов нейропластичности у человека, приводящих к совершенствованию процессов обучения и памяти, ограничено. Большая часть данных о механизмах пластичности мозга получены в исследованиях на животных. Дальнейшее развитие и научный прогресс в области клинических исследований будет способствовать разработке стратегий более полного понимания механизмов нейрональной пластичности. Дальнейшие трансляционные исследования в области изучения роли нейрональной пластичности в развитии патологических процессов, приводящих к нейродегенеративным и аффективным нарушениям, а также оценка модулирующих эффектов ТМС, крайне необходимы для выявления не только предикторов, но и поиска превентивных, адъювантных, и основных методов лечения, включая выявление новых терапевтических мишеней.
По мере того, как рТМС становится все более популярной технологией нейромодуляции в клинической практике, возникает все больше вопросов о ее нейробиологических эффектах. Дополнительные разработки и поиск инновационных стратегий в области нейромодуляции помогут понять нейрофизиологическую и молекулярно-биологическую основу механизмов действия ТМС в качестве основного и адъювантного терапевтического метода при неврологических и психических расстройствах, профилактике патологии аффекта и нейродегенеративных процессов, сохранении когнитивного потенциала, продления активного долголетия и здорового старения.
1.2 Нейрокогнитивные эффекты rTMS (i-TBS)
На сегодняшний день существует большое количество данных о влиянии rTMS на нейрокогнитивные функции, однако эти данные зачастую отличаются разнородностью. В первую очередь исследователи отмечают положительный эффект, который rTMS оказывает на функции памяти, как среди клинических групп (Rostami et al., 2024, Ngetich et al., 2022, Hu et al., 2024), так и на выборках здоровых испытуемых (Cui et al., 2022). Однако нейрокогнитивные эффекты rTMS на выборках здоровых испытуемых менее однозначны. К примеру, исследования не обнаруживают влияния ингибирующей rTMS на рабочую память, а также эффекта возбуждающей rTMS на рабочую или эпизодическую память (Patel et al., 2020, Xu et al., 2024).
Другим важным когнитивным доменом является внимание. Современные систематические обзоры и метааналитические исследования свидетельствуют о положительном влиянии rTMS на внимание среди испытуемых клинических групп (Hauer et al., 2019, Pan et al., 2023, Chen et al., 2024, Daoud et al., 2024).
Широко исследуется влияние rTMS на исполнительные функции. Как и в ряде других когнитивных функций, данные о влиянии rTMS на исполнительные функции противоречивы. В ряде исследований не наблюдается эффекта rTMS на исполнительные функции (Hu et al., 2024), тогда как в других работах отмечается положительный эффект (Xu et al., 2019, Sharbafshaaer et al., 2023).
Кроме того, в метааналитических исследованиях показано положительное влияние возбуждающей rTMS на моторные функции (Xu et al., 2024), функциональную коннективность (Esposito et al., 2022, Sharbafshaaer et al., 2023), снижение времени реакции (Xu et al., 2024), семантическую беглость и зрительно-пространственные функции (Esposito et al., 2022).
В целом, исследования последних лет свидетельствуют о положительном влиянии rTMS на когнитивную сферу в целом (Zhang et al., 2022, Xu al.,2023).
Хотя положительные эффекты rTMS на когнитивную сферу отмечаются в большом количестве исследований, остается актуальным вопрос о временны́х эффектах rTMS. Исследования демонстрируют немедленные (immediate) эффекты, которые наблюдаются сразу после воздействия (до 24 часов), кратковременные (short-term) эффекты (до 1 месяца) и долговременные (long-term) эффекты (дольше 1 месяца) rTMS.
Немедленные эффекты включают улучшение вербальной памяти в период до 24 часов после воздействия (Cui et al., 2022), немедленного припоминания (Pan et al., 2023), улучшение времени реакции (Razza et al., 2023) и точности (Ngetich et al., 2022) в задачах n-back, улучшение когнитивного функционирования на следующий день после воздействия (Qin et al., 2023). Однако, в части исследований не было обнаружено значимых немедленных эффектов rTMS на визуально-пространственные функции, отсроченное припоминание, языковые функции и внимание (Pan et al., 2023). А в ряде работ не обнаружено значимого эффекта единичных воздействий iTBS спустя 10 минут после стимуляции на рабочую память и когнитивный контроль (Xu al., 2024). В меньшем количестве исследований сообщается о нейрокогнитивных эффектах rTMS, которые длятся до 1 месяца (Zhang et al., 2022, Tong et al., 2021). Однако и в отношении нейрокогнитивных эффектов rTMS, сохраняющихся до 1 месяца, данные разнородны. К примеру, Qin et al (2023) не обнаружили эффекта rTMS на когнитивные функции спустя 4 недели после воздействия. Довольно небольшое количество исследований обнаруживает долговременные нейрокогнитивные эффекты rTMS, сохраняющиеся более 1 месяца (Esposito et al., 2022, Tong et al., 2021).
Существуют данные, которые свидетельствуют о положительном влиянии rTMS на регуляцию эмоций (Rostami et al., 2024, Diefenbach et al., 2016, Choi et al., 2016), однако данные очень немногочисленны и вопрос о влиянии rTMS на эмоциональную регуляцию требует дальнейших исследований.
Показано, что rTMS может значимо улучшить резильенс у пациентов с БДР (Davila et al., 2019). Существует комбинация трансдиагностических когнитивных эндофенотипов, каждый из которых в отдельности и их взаимодействие определяют предиспозицию и патогенетические механизмы возникновения аффективных (депрессии, тревоги, посттравматического стрессового расстройства) и психосоматических заболеваний. В ряду ключевых располагаются конструкту резильенс, непереносимость неопределенности и суицидальная идеация. Резильенс, или “упругая резистентность”, характеризует не только меру способности совладания с психической травмой, но и готовность к посттравматическому росту - восстановлению после травматического поражения. Эмпирические данные показывают, что высокий резильенс может сдерживать негативное воздействие травмирующих событий, тревоги и депрессии, а также предсказать терапевтический ответ при депрессии и посттравматическом стрессовом расстройстве. Точный механизм воздействия rTMS на устойчивость на сегодняшний день неизвестен, хотя можно предположить, что он объясняется взаимосвязью rTMS и когнитивной гибкости. Показано, что воздействие rTMS на DLPFC может улучшать когнитивную гибкость у пациентов с депрессией (Corlier et al., 2020). Когнитивная гибкость, в свою очередь, является предиктором устойчивости. Таким образом, можно предположить, что повышение устойчивости в результате воздействия rTMS может быть обусловлено увеличением функциональной коннективности и повышением когнитивной гибкости, однако данный вопрос требует отдельного анализа и дальнейших исследований.
1.3. Нейроэндокринные эффекты rTMS (i-TBS)
Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось (HPA) - основная нейроэндокринная система, которая ответственна за обеспечение жизнедеятельности организма, адаптацию к факторам внешней среды и выживание во время стресса. Известно, что нарушения функций ГГА-оси наблюдаются при многих психопатологических состояниях, включая депрессию, биполярное расстройство, пограничное расстройство личности, шизофрению, посттравматическое стрессовое расстройство (Mikulska et al., 2021), которые во многих случаях не поддаются коррекции фармакологическими препаратами. В связи с этим исследуется возможность регуляции функций ГГА-оси другими методами. В литературе на сегодняшний день присутствуют данные о влиянии неинвазивной стимуляции мозга на показатели активности этой системы как у больных с психическими заболеваниями, так и у здоровых добровольцев в норме при воздействии стрессорных воздействий (Dunlop et al., 2019). Показано, что даже однократный сеанс rTMS, iTBS или tDCS снижает реактивность ГГА системы при острых стрессовых воздействиях таких как решение математических задач (Sarkar et al., 2014), Маастрихтский острый стресс-тест (Brunelin et al., 2021), тест критической обратной связи (Baeken et al., 2014), социальный стрессовый тест Триера (Antal et al., 2014, Pulopulos et al., 2020), официальные спортивные соревнования спортсменов. В ряде исследований сообщалось, что повторная ТМС при воздействии на DLPFC способна вызывать изменения в ГГА системе у пациентов с депрессией. Показано, что лечение депрессивных расстройств с помощью ТМС значимо снижает уровни АКТГ и кортизола в крови (Mingli et al., 2009, Jiang et al., 2013) и уровни нейроактивных стероидов DHEA и DHEA-S (Boylu et al., 2024), которые повышены у многих пациентов с депрессией, улучшает реакцию на дексаметазон (Zwanzger et al., 2003, Duval et al., 2024).Таким образом, как показывают большинство исследований, рТМС оказывает модулирующее влияние на функции и активность HPA оси, при этом эффект от стимуляции проявляется как после одного сеанса, так и после пролонгированного курса.
Большинство исследований в этой области посвящено влиянию рТМС на активность HPA оси при стрессовых воздействиях и депрессии в развитии которой стресс играет одну и определяющих ролей. Исследования этих состояний выявили, что левая дорсолатеральная префронтальная кора (DLPFC), благодаря ее ключевой роли в регуляции настроения и эмоциональных реакций также является ключевой областью при лечении депрессии и тревожных расстройств. Стимуляция этой области дает кооперативный эффект как на показатели депрессии, так и на показатели активности HPA оси.
Механизм действия рТМС на HPA ось не вполне понятен. Известно, что нейростимулирующие воздействия модулируют нейронную активность, при этом терапевтические преимущество этого воздействия состоит в отсутствии системных побочных эффектов, связанных с фармакотерапией. С другой стороны, терапевтический эффект зависит от структурных и функциональных связей области стимуляции, что требует индивидуального подхода к каждому пациенту.
1.4 Нейрогуморальные эффекты rTMS (i-TBS)
В нашем недавнем исследовании мы не выявили соответствия между уровнями BDNF в гиппокампе и крови у больных фармакорезистентной эпилепсией (Tikhonova et al., 2023). Тем не менее, ряд работ указывает на повышение уровней BDNF в плазме/сыворотке крови после воздействия rTMS: у пациентов с инсультом (Xu et al., 2024), у пациентов с хроническим миофасциальным болевым синдромом (Dall’Agnol et al., 2014), при тревожности и депрессии после кардиохирургической операции (Su et al., 2024), у пожилых пациентов с рефракторной депрессией (Zhao et al., 2019), у больных с большим депрессивным расстройством (Boylu et al., 2024, Ozkan et al., 2024). Более того, систематический обзор Kim с соавт. (2021) идентифицирует BDNF как потенциальный молекулярный периферический коррелят действия rTMS. Подобный вывод был сделан и в систематическом обзоре 2014 года о биомаркерах ТМС при большом депрессивном расстройстве, хотя отмечается, что доступные для анализа исследования проведены на малых и гетерогенных выборках, что может исказить результат (Fidalgo et al., 2014). Библиометрический анализ в систематическом обзоре 2024 года (Yang et al., 2024) о тенденциях исследования применения ТМС при депрессивных расстройствах также выделяет BDNF среди молекулярных мишеней. Это можно объяснить как выраженностью эффекта rTMS на уровни BDNF в мозге, так и повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера при исследуемых патологиях. Также в свежих работах встречаются данные о достоверных изменениях под влиянием rTMS уровней трофических факторов VEGF (Xu et al., 2024) и GDNF (Ozkan et al., 2024), маркеров астроглии GFAP и S100B [75] в крови. Однако для большинства нейроспецифичных молекул у человека не выявлено прямого соответствия их содержания на периферии и в ЦНС (Tikhonova et al., 2023), что затрудняет корректную оценку влияния ТМС на те или иные процессы в головном мозге. Новые подходы, такие как исследование содержимого внеклеточных пузырьков нейронального происхождения, которые легко проникают через гематоэнцефалический барьер (Lim et al., 2020), открывают большие перспективы для изучения механизмов действия ТМС у человека.
Следует также отметить модуляцию активности HPA оси с применением стимулирующих воздействий с помощью tDCS или rTMS, особенно при тревожных и депрессивных расстройствах. Ряд работ указывает на подавление гиперактивации HPA, что отражается в снижении уровней циркулирующих в крови кортизола и АКТГ (Jiang et al., 2013, Duval et al., 2024).
Окислительный стресс может лежать в основе развития лекарственно-резистентных форм депрессивных расстройств, и соответственно, воздействие на процессы окислительного стресса рассматривается как потенциальная терапевтическая стратегия для улучшения результатов лечения пациентов с лекарственно-устойчивым формами аффективных расстройств. Вопрос о том, в какой степени рТМС способна повлиять на процессы перекисного окисления до настоящего времени остается открытым. В литературе, мы смогли обнаружить ограниченное количество исследований, посвященных этой тематике (Ozkan et al., 2024, Velioglu et al., 2021, Zong et al., 2020). В исследованиях показано, что rTMS снижает уровни окислительного стресса при инсульте (Zong et al., 2020). Velioglu et al. (2021) показали, что эффект rTMS на латеральную теменную кору у пациентов с БА, у которых самая высокая связность с гиппокампом с частотой 20 Гц в течение двух недель приводит к снижению окислительного статуса, ассоциированным с улучшением когнитивных функций (Velioglu et al., 2021). В некоторых исследованиях общий антиоксидантный статус (TAS), общие тиоловые (TT) и нативные тиоловые (NT) антиоксидантные параметры были снижены в пре-рТМС по сравнению со здоровой контрольной группой и увеличивались в связи с лечением ТМС (Ozkan et al., 2024).
Таким образом, экспериментальные исследования указывают на модуляцию нейромедиаторных систем, усиление нейрональной и синаптической пластичности и нейрогенеза за счет повышения уровней трофических факторов, модуляцию функционирования глиальных клеток и подавление нейровоспалительного ответа под действием ТМС. Можно ожидать, что у человека в эффекты ТМС вовлечены те же нейробиологические процессы, и ряд исследований на человеке подтверждает гипотезы о механизмах воздействия ТМС на мозг. Так, многие работы сходятся на ключевой роли нейротрофического фактора мозга BDNF, чьи уровни повышаются в крови под действием ТМС. Однако для большинства нейроспецифичных молекул у человека не выявлено прямого соответствия их содержания на периферии и в ЦНС, что затрудняет корректную оценку влияния ТМС на те или иные процессы в головном мозге. Новые подходы, такие как исследование содержимого внеклеточных пузырьков нейронального происхождения, которые легко проникают через гематоэнцефалический барьер, открывают большие перспективы для изучения механизмов действия ТМС у человека. Кроме BDNF у человека в качестве потенциальных биомаркеров эффектов ТМС рассматривают ГАМК, серотонин, β-эндорфин, трофические факторы VEGF и GDNF, маркеры астроглии GFAP и S100B. Следует также отметить модуляцию активности HPA оси с применением стимулирующих воздействий с помощью rTMS, особенно при тревожных и депрессивных расстройствах. Ряд работ указывает на подавление гиперактивации HPA, что отражается в снижении уровней, циркулирующих в крови кортизола и АКТГ.
1.5. Психонейроиммунные эффекты rTMS (i-TBS)
В настоящее время установлено, что нейровоспаление, в основе которого лежат системные иммунные нарушения, играет ключевую роль в патогенезе многих психоневрологических заболеваний и, в частности, нейродегенеративных заболеваниях (депрессивные расстройства, болезнь Паркинсона (БП) и др.) (Aftanas et al., 2018, Zhang et al., 2023). В связи с тем, что rTMS широко и успешно применяется как метод лечения данных патологий (Aftanas et al., 2018, Dowlati et al., 2010, Liu et al., 2022), вопрос о влиянии rTMS на иммуновоспалительные показатели является чрезвычайно важным.
Процесс психонейроиммуномодуляции обеспечивает взаимосвязь психоэмоциональных состояний, мозга и иммунной системы, которая реализуется с участием нейромедиаторных систем, нейротрофических факторов и гормонов, на которые, как известно, влияет rTMS (Perrin et al., 2020) и которые играют важную роль в контроле иммунной реактивности (Baeken et al., 2009, Idova et al., 2012, Cao et al., 2019).
Таким образом, есть все основания полагать, что применение rТМS может влиять на иммуновоспалительные показатели, тем более в литературе имеются данные о противовоспалительном эффекте rТМS, ее влиянии на активность микроглии и астроцитов (Bai et al., 2023) и баланс про- и противовоспалительных цитокинов в мозге и на периферии (Zuo et al., 2022, Pedraz-Petrozzi et al., 2024, Rajkumar et al., 2024).
В настоящее время существуют работы, свидетельствующие, что rТМS оказывает воздействие на процесс нейровоспаления, снижая активность микроглии и астроцитов (Zuo et al., 2022, Yang et al., 2018, Tian et al., 2020). При этом в сыворотке снижается их маркеры (высокoселективного маркера микроглии кальций-связывающего пептида Iba1b и сывороточного глиального фибриллярного кислого белка GFAP – одного из биомаркеров депрессии) (Bai et al., 2023, Cacace et al., 2017).
Повышенные уровни GFAP в сыворотке крови могут служить биомаркерами крови и полезным прогностическим инструментом для облегчения ранней диагностики ряда неврологических заболеваний (Kim et al., 2023, Ozcelikay et al., 2022).
Суммируя многочисленные данные литературы экспериментальных исследований на моделях на животных и клинические данные на людях при различных нейродегенеративных заболеваниях можно заключить, что rТМS оказывают также противовоспалительное действие, которое выражается и в изменении баланса про- ти противовоспалителных цитокинов в крови. Так при депрессиях разной этиологии и болезни Паркинсона rТМS снижает уровень провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, IL-17A,TNFα, IFN γ) и повышает уровень противовоспалительных цитокинов (IL-4 IL-10, TGF-β) и изменением соотношения IL-6/ IL-10 (Aftanas et al., 2018, Perrin et al., 2020, Liu et al., 2022). Следует отметить, что rТМS оказывает клинический эффект при стойкой депрессии, не подающейся лечению антидепрессантами и эффект, связывают с ферментом фенилаланингидрокилазой, который играет центральную роль в биосинтезе ДОФА и связан также со снижением провоспалительных цитокинов (Leblhuber et al., 2021).
Итак, полученные данные литературы свидетельствуют о том, что применение rTMS практически всегда снижает активацию микроглии и астроцитов и уменьшает в сыворотке содержание их маркеров Iba1b и GFAP, при этом данные различных авторов получили практически один результат. В тоже время существующие данные о характере и динамике изменений провоспалительных цитокинов у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями и их связь со снижением тяжести манифестации клинических симптомов, особенно при депрессии отличаются значительной вариабельностью, что затрудняет их интерпретацию.
1.6. Вклад генетических полиморфизмов в ответ на rTMS (i-TBS)
Генетический фон рассматривается как один из важных факторов, помимо возраста, пола, и т. д., влияющих на наличие и степень терапевтического эффекта рТМС. На сегодняшний день уже известен ряд аллельных вариантов, влияющих на ответ на рТМС (генов BDNF, COMT, DRD2, 5-HT1A, 5-HHT, P2RX7, VEGF, TPH1, TPH2, TRPV1, ACE, APOE, GNB3 и RGS4), среди которых ген BDNF, и его полиморфизм Val66Met, наиболее подробно исследованы. Результатом анализа экспериментальных данных о генетических вариантах, влияющих на ответ на рТМС, а также понимания молекулярных основ этого влияния, станет возможность персонализированного выбора подходов и протоколов, обеспечивающих наилучший терапевтический эффект стимуляции.
Известно, что аллельные варианты гена BDNF могут оказывать существенное влияние на развитие и физиологию мозга, влиять на память и когнитивные функции, приводить к нейрокогнитивным нарушениям и психическим расстройствам (Ferrer et al., 2019, Lee et al., 2022). Например, носители аллеля BDNF Val66Met имеют уменьшенные объемы префронтальной коры и гиппокампа, что может лежать в основе снижения когнитивных функций и повышенной склонности к аффективным расстройствам (Duman et al., 2019, Lee et al., 2022). Кроме того, полиморфизмы BDNF влияют на коннективность (circuitry) мозга, в связи с этим аллельные варианты BDNF рассматриваются как генетические предикторы в прогнозировании ответа на лечение (Liberona et al., 2024, Zai et al., 2019). На текущий момент охарактеризовано уже более 50-и клинически значимых аллельных варианта BDNF, 14 из которых связаны с депрессией и другими аффективными расстройствами (Shkundin et al., 2023). Полиморфизм гена Val66Val BDNF на данный момент является наиболее изученным, для которого показаны индивидуальные различия в ответах на рТМС (Bocchio-Chiavetto et al., 2008, Abellaneda Pérez et al., 2022), и его одним из первых начали рассматривать как предиктор ответа на рТМС (Brunoni et al., 2016, Abellaneda Pérez et al., 2022). Исследование пациентов с фармакорезистентной депрессией показало высокую чувствительность генотипа BDNF Val66Val в терапевтическом ответе на рТМС (Bocchio-Chiavetto et al., 2008). Таким образом, ген BDNF, являясь ключевым нейротрофическим фактором, продолжает в числе первых рассматриваться как перспективный генетический предиктор ответа на рТМС, как самостоятельно, так и в комбинации с аллельными вариантам других генов, для которых была показана корреляция с наличием и выраженностью ответа на рТМС. В то же время, сложность использования BDNF в качестве генетического предиктора заключается, во-первых, в достаточно большом спектре пока что противоречивых данных о корреляции уровней продуктов генов в мозге, на периферии и связь с его аллельными вариантами (De Assis et al., 2021). Это объясняется сложностью молекулярных механизмов прямой и обратной регуляции его продукции, и его плейотропным эффектом на регуляторные каскады. Вторым следствием этого является широкий спектр системных эффектов различных аллельных вариантов BDNF, большинство из которых остаются практически не изученными. Дальнейшие исследования сложных молекулярных механизмов функционирования BDNF смогут обеспечить более прочную основу для использования его аллельных вариантов в качестве предикторов ответа на рТМС.
В ряде работ было выявлено, что полиморфизмы генов, кодирующих транспортеры серотонина (5-НТ) и 5-HT1A рецептор также влияют на ответ на рТМС. Так, для двух полиморфизмов гена 5-гидрокситриптамина-1A (5-HT1A) rs6295 и C/C была показана высокая корреляция с ответом на high-frequency left-sided (HFL) rTMS (Zanardi et al., 2007). У БДР пациентов с генотипом LL полиморфной области транспортера серотонина (5-HTTLPR) показано значительное улучшение симптомов при HFL рТМС. Кроме того, анализ полиморфизмов в гене рецептора 5-HT1A обнаружил, что пациенты с C/C вариантом более восприимчивы к рТМС-терапии, чем пациенты C/G и G/G аллельными вариантами (Zanardi et al., 2007). В ряде работ также выявили повышенную кортикальную восприимчивость коры к рТМС у носителей аллеля GABRG2(R43Q) (Fedi et al., 2008) и влияние генетических вариаций в системе нейротрансмиссии дофамина, а именно генов катехол-О-метилтрансферазы (COMT) и дофаминового рецептора D2 (DRD2), на ответ на рТМС у здоровых добровольцев (Hong et al., 2023).
рТМС хорошо известна своей эффективностью при резистентной к фармакологическому лечению форме депрессии (treatment-resistant depression, TRD) и обеспечивает уровень ремиссии от 30% до 40%. Важной задачей является поиск предикторов ответа/не-ответа как на лечение, так и чувствительности к рТМС стимуляции. Генетический аспект рассматривают как один из потенциальных источников межиндивидуальных различий ответа на рТМС. На данный момент лишь в отдельных в работах исследователям удалось определить возможные генетические предикторы ответа на рТМС (Zanardi et al., 2007). В работе Souza-Silva, (2020) использовали дизайн исследования, нацеленный на полногеномный скрининг аллельных вариантов между двумя контрастными группами responders и non-responders на рТМС (Souza-Silva et al., 2020). Этот анализ выявил 53 высоко достоверных ассоциации аллельных полимофизма в кодирующих областях генома, из них 11 были ассоциированы с наличием ответа на рТМС, и 42 связаны с отсутствием ответа. Среди выявленных генов подавляющая часть связана с генными сетями, обеспечивающими нейрональную пластичность. В частности, ряд аллелей гена SPPL2A был в высокой степени ассоциирован с положительным ответом на рТМС. Известно, что SPPL2A опосредует запуск клеточного иммунного ответа и играет роль в цитокиновом ответе дендритных клеток мозга (Hüttl et al., 2015, Gradtke et al., 2021). SPPL2A также является ферментом из ряда пресенилинов, компонентов комплекса γ-секретазы, которые связаны с образованием β-амилоида, избытки которого накапливаются в мозге при болезни Альцгеймера. В то же время, были выявлены и гены, аллельные варианты которых ассоциированы с rTMS-non-responding, такие как APP (кодирует белок-предшественник бета-амилоида), EXOSC7 (экзосомный компонент 7), GRID2 (субъединица 2 типа дельта глутаматного ионотропного рецептора), ADGRB3 (рецептор B3, связанный с адгезионным G-белком), COL9A3 (протеогликан коллагена типа IX), LY9 (лимфоцитарный антиген 9), FOXN3 (Forkhead Box N3). Так, ген GRID2 является членом семейства ионотропных глутаматных рецепторов. Ген GRID2 избирательно экспрессируется в клетках Пуркинье, играя ключевую роль в синаптогенезе, синаптической пластичности и координации движений. Ген ADGRB3 кодирует специфический для мозга ингибитор ангиогенеза и входит в семейство G protein связанных рецепторов. Этот ген играет ключевую роль в управлении аксонами, в миелинизации и формировании синапсов. Полиморфизмы гена ADGRB3 обнаруживают в связи с шизофренией, биполярным расстройством и зависимыми состояниями (Hamann et al., 2015). Ген COL9A3 кодирует одну из трех цепей коллагена IX типа. Было показано, что коллаген IХ типа ингибирует связан с процессами миелинизации, а также важен для развития и функций эпифиза (Fedi et al., 2008, Czarny-Ratajczak et al., 2001). Перечисленные гены входят в число кандидатных генов для выявления значимых аллельных вариантов в запланированном исследовании.
На текущий момент данные о генетических вариантах, связанных с ответом на рТМС, остаются фрагментарными. При этом значительная часть результатов исследований связей аллельных вариантов генов систем нейротрансмиссии и нейропластичности с наличием и особенностями ответа на рТМС, полученных в разных работах, хорошо согласуются между собой. Дальнейшие исследования предполагают две основных тактики: i) более широкое и комплексное подтверждение имеющиеся пилотных данных в клинических исследованиях на больших группах исследуемых; ii) выявление новых значимых аллельных вариантов и генов с использованием дизайна «контрастных» экспериментальных групп.
|
