| Аннотация |
Целями настоящего исследования являются:
• Вовлеченность социально-когнитивных (резильенс, непереносимость неопределенности) и нейрофизиологических (мозговые механизмы восприятии и переработки мотивационно значимой и самореферентной информации) эндофенотипов в манифестацию и контроль суицидальных идеаций в норме и при тревожно-депрессивных расстройствах.
• Выявление нейрофизиологических маркеров, отражающих процессы распознавания и генерации речи в головном мозге человека в норме и при патологиях речевого развития.
• Идентификация дифференциальных нейрофизиологических маркеров и характеристик базовых когнитивных функций, ассоциированных с совместным влиянием полиморфизмов генов BDNF и транспортера серотонина при физиологическом старении, и их взаимосвязей с эффективностью когнитивного тренинга, обусловленного высокой интеллектуальной насыщенностью среды профессиональней деятельности.
• Установление гендерных и возрастных различий в уровне личностных черт и показателей психического здоровья в популяционных выборках детей и подростков от раннего детского до старшего подросткового возраста и сопоставимости данных родителей, педагогов и самоотчетов подростков.
• Оценка эффективности мультицелевой терапии, основанной на синергизме активации аутофагии и нейротрофической функции, в восстановлении нейродегенеративных нарушений в головном мозге на модели болезни Альцгеймера у мышей.
• Выявление молекулярно-клеточных механизмов развития аффективных и когнитивных нарушений, связанных с нарушениями фолатного метаболизма и функций ГЭБ на модели гипергомоцистеинемии у лабораторных мышей.
ИССЛЕДОВАНИЯ НА ЧЕЛОВЕКЕ
1. Существует комбинация трансдиагностических когнитивных эндофенотипов, каждый из которых в отдельности и их взаимодействие определяют предиспозицию и патогенетические механизмы возникновения аффективных (депрессии, тревоги, посттравматического стрессового расстройства) и психосоматических заболеваний. В ряду ключевых располагаются такие когнитивные эндофенотипы, как резильенс, непереносимость неопределенности и суицидальная идеация. Резильенс, или “упругая резистентность”, характеризует не только меру способности совладания с психической травмой, но и готовность к посттравматическому росту - восстановлению после травматического поражения. Эмпирические данные показывают, что высокий резильенс может сдерживать негативное воздействие травмирующих событий, тревоги и депрессии, а также предсказать терапевтический ответ при депрессии и посттравматическом стрессовом расстройстве. Непереносимость неопределенности отражает сниженную способность переносить энтропию и связан как трандиагностический эндофенотип с широким кругом психически нарушений, но прежде всего – с тревогой, депрессией, а также суицидальной идеацией и поведением.
В свою очередь, суицидальные идеация (СИ) представляют собой сложный феномен, который связан не только с психологическими и социальными факторами, но и нейробиологическими механизмами. В последние годы исследования в области нейронаук позволили выявить ряд нейробилогических предикторов, которые могут быть использованы для прогнозирования риска суицидальных мыслей. В систематическом обзоре, проведенном Тимофеевой и др. (2023), предложена модель END, которая выделяет два ключевых нейронных контура, связанных с суицидальным поведением у подростков: контур эмоциональной/ментальной боли (включая мозжечок, миндалину и гиппокамп) и контур социальной дезинтеграции (включая латеральную орбитофронтальную кору и височные извилины). Интересно, что контур эмоциональной боли является общим как для подростков с суицидальными идеациями, так и для тех, кто уже совершил попытку суицида, что указывает на важность его роли в развитии суицидальных мыслей. У подростков, совершивших попытку суицида, активируются оба контура – как эмоциональной боли, так и социальной дезинтеграции. Снижение функциональной связности в рамках фронтопариетальной сети (FPN) и сети пассивного режима работы мозга (DMN) было обнаружено у пациентов с большим депрессивным расстройством (БДР), страдающих от СИ (Wang et al., 2024). Авторы построили 10 функциональных сетей покоя (RSN), включая сеть режима по умолчанию (DMN), подкорковую сеть (SUB) и зрительную сеть (VIS). У пациентов с БДР выявлены значительные нарушения в этих сетях, зависящие от степени суицидальности. Так, внутрисетевые связи у пациентов с БДР сначала усиливались, а затем ослабевали по мере увеличения уровня суицидальности. Напротив, межсетевые связи сначала уменьшались, а затем снова возрастали. Таким образом, в основе градиента суицидальности у пациентов с БДР лежат нарушения коннектома всего мозга. Изменённые мозговые связи выступают мощными диагностическими биомаркерами, позволяющими отличать пациентов с БДР, имеющих суицидальные мысли и поведение, от тех, у кого они отсутствуют. В исследовании Ву и др. (Wu et al., 2024) изучались нейрокогнитивные корреляты суицидальных идеаций при БДР, акцентируя внимание на фронто-париетальной сети (FPN) и cети режима по умолчанию (DMN). Результаты показали, что пациенты с БДР и суицидальными идеациями (MDDSI) имели более выраженный когнитивный дефицит по сравнению с пациентами без суицидальных идеаций (MDDNSI). В MDDSI группе наблюдалось ослабление функциональных связей в FPN и DMN по сравнению с группой MDDNSI. Также была выявлена положительная корреляция между силой связи в FPN и вниманием, что указывает на важность этих сетей для когнитивной функции. Современные исследования также демонстрируют, что активность мозга, оцениваемая с помощью ЭЭГ, может быть использована для прогнозирования СИ. В частности, мощность бета-диапазона во время задач на ингибиторный контроль показала высокую чувствительность (89%) и специфичность (98%) в предсказании СИ (Nan et al., 2024). Анализ наилучших предикторов модели выявил повышенную мощность бета-ритма в зрительных областях и в задней части сети режима по умолчанию, а также в зонах внимания и сенсомоторных областях во время выполнения задачи. При этом поведенческие показатели не различались между группами с суицидальными идеациями и без суицидальных идеаций, что предполагает компенсаторное увеличение активности мозга для поддержания одинакового уровня выполнения задачи. Интересно, что включение поведенческих данных снижало точность модели, указывая на то, что различия связаны скорее с нейрофизиологическими особенностями, чем с поведением. В некоторых исследованиях показано, однако, что роль нерйобиологических предикторов может быть не так велика, как роль психосоциальных предикторов. Так, в исследовании Киршенбаума и соавторов (Kirshenbaum et al., 2022) изучались корреляты и предикторы тяжести суицидальных идеаций (СИ) в подростковом возрасте, включая нейробиологические и психосоциальные факторы. Исследование показало, что комбинация психосоциальных и мозговых факторов объясняет 55% вариации тяжести СИ, причем психосоциальные переменные оказались более сильными предикторами. Последующий регрессионный анализ только для психосоциальных и только нейробиологических переменных показал, что психосоциальные переменные объясняют 55% вариации тяжести СИ, в то время как нейробиологические переменные показали худшие результаты по сравнению с нулевой моделью. Таким образом, нейробиологические предикторы суицидальных идеаций включают широкий спектр факторов, начиная от нарушений функциональной связности мозга и заканчивая дисфункцией нейротрансмиттерных систем. Современные исследования подчеркивают важность комплексного подхода, учитывающего нейрофизиологические, поведенческие и социально-психологические факторы, для более точного прогнозирования и предотвращения суицидальных идеаций и поведения. Дальнейшие исследования должны быть направлены на интеграцию социально-когнитивных и нейрофизиологических эндофенотипов, ассоциированных с суицидальной идеацией и суицидальным поведением, что позволит разработать более эффективные стратегии профилактики, диагностики и терапии клинических проявлений суцмдальной идеации.
2. Способность распознавать речевую информацию и использовать речь для организации коммуникативной и когнитивной деятельности является ключевой особенностью человеческого мышления, отличающего его от мышления животных. К настоящему времени ряд аспектов, связанных с нейрофизиологической организацией мозговой деятельности в норме остаются мало изученными. В частности, актуальной теоретической проблемой является исследование механизма референции речевой информации, т.е. её отнесения к какому-либо субъекту или объекту. Другой проблемой является сопоставление нейрофизиологических процессов, возникающих при распознавании речи на естественных и искусственных языках. Кроме фундаментальной значимости, изучение нейрофизиологических процессов, ассоциированных с речевой деятельностью, имеет практическое значение для разработки новых подходов к диагностике и терапии нарушений речевого развития.
3. Процесс старения связан с анатомическими, функциональными и метаболическими изменениями в центральной нервной системе и может привести к психиатрическим и неврологическим расстройствам (Lee et al., 2022). Однако механизмы, лежащие в основе нормального старения мозга, отличаются от тех, которые связаны с нейродегенеративными и патологическими состояниями, и до сих пор плохо изучены. Являясь разными сигнальными системами мозга, нейротрофический фактор (BDNF) и серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-HT) выполняют сходные функции регуляции синаптической пластичности, нейрогенеза и выживания нейронов во взрослом мозге (Edelmann et al., 2014; Sasi et al., 2017; Leschik et al., 2022). Изменения активности этих систем, в частности, генетическую вариативность, обусловленную, наличием полиморфизмов BDNF (Val66Met) и гена транспортера серотонина (5-HTTLPR, STin2VNTR), рассматривают как молекулярною основу, лежащую в основе развития как психопатологий, так и гетерогенности ментального старения. Так, на животных показано, что повышение уровня 5-HT на фоне обогащенной триптофаном диеты предотвращает связанное со старением снижения BDNF во фронтальной коре и гиппокампе – структурах, связанных с обучением и памятью, что может быть механизмом протекторного действия серотониновой системы в отношении возрастного снижения памяти при нормальном старении (Musumec et al., 2015). Сходство мозговых функций рассматриваемых систем и их взаимное влияние (Rumajogee et al., 2004), приводящее к формированию скоординированных эндофенотипов их активности, ставит задачу исследования совместного вклада генетической вариативности этих сигнальных систем в гетерогенность ментального старения. Однако исследования такого рода малочисленны и в основном касаются дегенеративных изменений стареющего мозга и связанной со старением когнитивной патологии (Gao, et al., 2022). Исследования, направленные на выявления объективных индивидуальных нейрофизиологических маркеров на уровне осцилляторных систем головного мозга и изменений эффективности базовых когнитивных функций, ассоциированных с совместным влиянием полиморфизмов BDNF и гена транспортера серотонина, до настоящего времени не проводились. Выявление этих механизмов будет способствовать объективной оценке индивидуальных рисков развития возрастного когнитивного снижения. В свою очередь, связанное с активностью усиление секреции BDNF рассматривается в качестве ключевого механизма посредством которого когнитивная стимуляция может оказывать протекторное действие для поддержания мозговых функций и сохранения ментального здоровья при старении (Nicastri, et al., 2022). Подобранные с учетом индивидуальных эндофенотипов взаимодействия систем BDNF и 5-HT поведенческие и фармакологические воздействия могут способствовать поддержанию непатологического, физиологического, старения мозга.
4. Проблемы психического здоровья являются одной из основных причин преждевременной нетрудоспособности во многих странах (Cortina, 2020). Установлено, что половина психических расстройств взрослого возраста начинается до 18 лет и треть - до 14 (Kieling et al., 2024). Имеющиеся данные указывают на то, что процессы, приводящие к отклонениям психического здоровья, и роль индивидуальных особенностей у детей разного пола на разных этапах развития неодинаковы (Thapar et al., 2015; Martin, Hadwin, 2022). Основными источниками информации о психическом здоровье и личностных чертах детей и подростков являются родители и молодые люди старше 11 лет; педагоги также предоставляют значимые данные (Polanczyk et al., 2015;Achenbach, Rescorla, 2007). Учет нескольких источников информации повышает точность объяснения и прогноза, однако согласованность данных разных информантов нуждается в изучении (De Los Reyes et al., 2023).
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ:
5. Болезнь Альцгеймера (БА) является неизлечимым и самым распространенным нейродегенеративным заболеванием, которое вызывает тяжелые когнитивные нарушения (деменцию) у пожилых людей за счёт массивной гибели нейронов, ведет к утрате дееспособности и смерти. В связи с увеличением средней продолжительности жизни населения в развитых странах БА с каждым годом поражает все больше людей, однако на сегодняшний день не существует лекарства, которое бы излечивало данное заболевание, поэтому поиск и разработка эффективной терапии, направленной на основные патогенетические звенья, является актуальной задачей современной нейрофармакологии и нейробиологии. БА - сложное и многогранное заболевание, при котором имеют место различные патологические процессы, зачастую тесно взаимодействующие и перекрывающиеся. Возможно, этим объясняются ограниченные возможности на успех излечения и достижения положительных результатов при терапии с одной мишенью. Поэтому мультицелевая терапия, направленная на разные патогенетические звенья развития нейродегенеративных расстройств, представляется актуальным и многообещающим подходом. В данной работе запланирована совместная активация двух важнейших звеньев патогенеза БА, а именно: активация аутофагии, благодаря которой увеличивается клиренс амилоида-бета, и усиление нейротрофической функции через активацию TrkB рецепторов нейротрофического фактора BDNF их агонистом, BDNF-миметиком 7,8-дигироксифлавоном, стимулирующей нейрогенез и обеспечивающей нейрональную и синаптическую пластичность, что необходимо для сохранения когнитивных функций.
6. В качестве одного из важных эндогенных факторов, играющих роль в развитии депрессии, рассматривают нарушение метаболизма фолатов [1,2]. На данный момент установлено, что более трети больных с большим депрессивным расстройством (БДР) имеют дефицит фолатов, а тяжесть и длительность депрессии значимо коррелирует с уровнем фолатов сыворотки крови [2,3]. Показано, что пациенты с низким уровнем фолатов плазмы крови являются нон-респондерами при лечении антидепрессантами по сравнению с теми, у кого базовый уровень фолатов выше [3]. Было показано, что среди 412 людей в возрасте 60-64 лет низкий уровень фолатов плазмы и высокий уровень гомоцистеина ассоциирован с повышенным риском депрессии [4]. К настоящему времени в генах ферментов, осуществляющих фолатный метаболизм и регулирующих уровень гомосцистеина, обнаружено более 40 точечных мутаций, с частотой встречаемости до 78% [1-3]. Согласно популяционным исследованиям высокий уровень гомоцистеина и полиморфизм MTHFR677TT значимо ассоциирован с депрессией. Мета-анализ показал, что у индивидуумов с полиморфизмом MTHFR677TT вероятность депрессии выше на 36% по сравнению с гомозиготными носителями дикого типа аллеля MTHFR677СС [5]. Ряд полиморфизмов MTHFR также связывают с другими психическими расстройствами: шизофренией, биполярным расстройством, расстройствами аутистического спектра, синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ)[5]. Согласно доминирующей гипотезе, причиной развития аффективных расстройств на фоне нарушений фолатного метаболизма является накопление избыточного количества гомоцистеина [6]. У больных с депрессией наблюдается значительно повышенный уровень гомоцистеина плазмы. Помимо известных про-воспалительных эффектов высоких уровней гомоцистеина, были получены данные о том, что гипергомоцистеинемия индуцирует развитие проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). В последние годы также появились экспериментальные данные, свидетельствующие о нарушениях ГЭБ при БДР [7].
Таким образом, на текущий момент получено весомое количество подтверждений того, что нарушения ферментов фолатного метаболизма являются важным фактором развития аффективных расстройств, в частности эндогенной депрессии, и могут быть вовлечены также в развитие когнитивных нарушений. Потенциал различных форм фолатов, и кофакторов фолатного обмена рассматривают и активно исследуют в качестве аугментации терапии антидепрессантами. Однако, молекулярно-клеточные механизмы, вовлечённые в развитие аффективных и когнитивных нарушений на фоне дисрегуляции фолатного метаболизма, в частности, вклад нарушений функций ГЭБ, остаются мало изученными. Исследование нейрохимических и молекулярно-клеточных механизмов, обуславливающих вклад нарушений фолатного метаболизма в развитие аффективных и когнитивных расстройств, обеспечит основу для разработки новых персонализированных методов их диагностики и коррекции.
|
