| Аннотация |
Базально-подобный трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) - гетерогенная группа заболеваний, составляющая 12 - 20% среди других гистологических типов. Диагноз ТНРМЖ подтверждается отсутствием экспрессии рецепторов эстрогена, прогестерона и HER2. Он встречается у женщин младше 50 лет и характеризуется высокой частотой рецидивирования, а также высоким риском метастазирования в паренхиматозные органы и головной мозг. По сравнению с другими вариантами опухоли чаще выявляется лимфоидная инфильтрация, центральные некрозы и фиброз. Опухоли, как правило, низкодифференцированные. ТНРМЖ по профилю экспрессии генов представляет собой гетерогенную группы новообразований, причем некоторые варианты сходны с раком яичников. Основой лекарственной терапии трижды негативного рака молочной железы являются различные варианты химиотерапии. Иммунноонкологические препараты, PARP ингибиторы, ингибиторы ангиогенеза могут использоваться лишь в 10% случаев, что связано с низкой частотой встречаемости для этой группы лекарственных средств. У пациенток с ТНРМЖ химиотерапия в настоящее время используется в неоадьювантном, адьювантном режимах, а также в качестве самостоятельного варианта лечения при метастатических формах. Основным ограничителем в использовании химиотерапии является высокая токсичность при применении даже в терапевтических дозах, приводящая к прерыванию лечения и существенному снижению его эффективности. Таким образом, наиболее перспективным направлением разработки новых способов лечения пациенток с ТНРМЖ является создание высокоэффективных и низкотоксичных химиопрепаратов. Клинические исследования выявили преимущества Абраксана® в монорежиме, представляющего собой альбуминовую наноформу паклитаксела размерами около 130 нм во второй линии терапии метастатического ТНРМЖ. Комбинация Абраксан® и ингибитора PD-L1 (Теценерик) привела к увеличению медианы общей выживаемости с 5,0 до 7,5 месяцев и общей - с 17,6 до 21,3 месяцев. Ряд других препаратов с альбумином также демонстрируют свою эффективность в лечении онкологических заболеваний. Показано, что наночастицы альбумина имеют большую афинность к рецепторами GP60/SPARC, которые также сверхэкспрессируются при раке толстой
кишки, предстательной железы, поджелудочной железы и молочной железы, что приводит к усилению терапевтического эффекта. Целью проекта является получение наноразмерных альбуминовых систем с новыми соединениями из класса полиазотистых гетероциклов для лечения химиорезистентных форм трижды негативного рака молочной железы. В рамках этой работы будут впервые синтезированы конъюгаты производных 1,3-пиримидина с наноразмерным альбумином; будут проведены исследования по идентификации и изучению физико-химических свойств полученных конъюгатов. Цитотоксические свойства будут оценены на клеточных линиях ТНРМЖ (MCF-7, MDAMB468, MDAMB436, MDAMB435, BT20, CAL148, DU4475, EMG3, HCC1143, HCC1187, HCC1599, HCC1806, HCC1937). Будет проведена оценка биосовместимости, острой токсичности на лабораторных животных как индивидуального соединения, так и наноконъюгата на гемолиз и оценена острая токсичность на крысах-самках породы Вистар.
|
