| Аннотация |
Аутоиммунные заболевания являются широкой группой нозологий, которые имеют значительный фактор генетической предрасположенности, но также выигрывают от начала патогенетической терапии в раннем “терапевтическом окне”.
При этом знания о конкретных причинах развития аутоиммунных нозологий фрагментарны. С одной стороны, в развитии, к примеру, сахарного диабета 1 типа (СД1) значительную роль играют факторы внешней среды, однако известно, что вклад наследственности в развитие диабета 1 типа также велик и составляет от 65% до 88%. На данный момент описано более 70 геномных участков (например HLA, PTPN22, CTLA4), изменчивость которых определяет вероятность заболевания. В то же время, некоторые события (например: прием антибиотиков, вирусные инфекции, изменение кишечного микробиома, психологический стресс, число солнечных часов в году) могут провоцировать развитие СД1.
На основе генетических маркеров (как правило, однонуклеотидных вариантов, англ.: single nucleotide polymorphisms, SNP), для которых показана корреляция с развитием заболевания, выстраивают полигенную шкалу риска (polygenic risk scores, PRS). PRS рассчитываются путем суммирования индивидуальных аллелей риска, взвешенных соответственно величине эффекта по данным полногеномного поиска ассоциаций (genome-wide association studies, GWAS). Эти предсказательные продукты улучшают существующие модели клинического прогнозирования рисков для многих заболеваний, включая рак молочной железы, рак предстательной железы, ишемическая болезнь сердца, ожирение, СД1, СД2 и болезнь Альцгеймера. При достаточной точности и чувствительности PRS позволяет определить когорту пациентов, которым показан мониторинг с целью доклинической диагностики.
К сожалению, на сегодняшний день полигенные шкалы риска, построенные на импутированных данных ДНК-чипов (метод, позволяющий предсказать полногеномную последовательность на основании секвенирования малой части генома), обладают невысокой диагностической точностью. Так, для упомянутого выше СД1 наиболее точной шкалой является T1D GRS2, рассчитанная на основе 67 SNP. При оптимизации классификатора “пациент/здоровый” на основе этой шкалы на 99.9% специфичность для популяции из 100 000 человек, содержащей 300 пациентов с СД1 (0.3%), 100 условно здоровых человек будут ложно-положительно классифицированы как пациенты с высоким риском развития СД1, а 278 пациентов с СД1 не будут диагностированы. С другой стороны, при оптимизации классификатора на чувствительность (95.8%: выявление 285 пациентов из имеющихся 300), 30’500 здоровых человек будут ложно-положительно классифицированы как пациенты.
Также следует отметить, что данные шкалы риска (равно как и методы импутации для получения нужных SNP из данных генотипирования на чипах) построены на европейской популяции, что не позволяет переносить полученные данные на российскую популяцию без дополнительной валидации. Следовательно, актуальной задачей в рамках данного проекта является валидация, доработка и создание новых предиктивных полигенных шкал применительно к аутоиммунным заболеваниям в популяционной структуре РФ.
В рамках развития терапии, направленной на патогенез СД1, в ноябре 2022 г. FDA одобрило моноклональный препарат теплизумаб для замедления развития клинической стадии сахарного диабета 1 типа для клинического применения у взрослых и детей старше 8 лет. Механизмы действия теплизумаба включают слабую агонистическую активность в отношении передачи сигналов через комплекс Т-клеточный рецептор–CD3, связанный с развитием анергии, невосприимчивости и/или апоптоза, особенно аутореактивных активированных эффекторных Т-клеток. Кроме того, теплизумаб способствует высвобождению регуляторных цитокинов и увеличению количества регуляторных Т-клеток, что может привести к восстановлению иммунной толерантности.
Доклинические исследования показали, что для действия анти-CD3-моноклональных антител (МКА) необходим активный аутоиммунный процесс, что также подтверждается лучшим ответом на теплизумаб среди участников исследования со стимулированной секрецией С-пептида ниже медианы и наибольшим эффектом иммунотерапевтических вмешательств сразу после проведенного курса лечения. Модулировать ответ на теплизумаб может HLA-комплекс за счет своего влияния на репертуар Т-клеток, возможно, изменяя статус активации Т-клеток и восприимчивость к эффектам препарата. Вероятно, аутоантитела к ZnT8 могут идентифицировать людей с фульминантным иммунным ответом или другими особенностями, которые делают их Т-клетки менее восприимчивыми к теплизумабу. Эффективность теплизумаба также может ограничиваться формированием антител к препарату. Так, в ранее проведенных исследованиях антитела к теплизумабу были обнаружены примерно у 20–55% участников, получавших лечение. Учитывая, что наибольшая эффективность наблюдалась в первый год после лечения теплизумабом, можно предположить, что дополнительные курсы лечения или комбинированная терапия могут улучшить или продлить результат. Прецеденты комбинированной иммунотерапии имеются при других иммуноопосредованных заболеваниях, например, при ревматоидном артрите или болезни Крона. При этом, необходимо понимать, что таргетная молекула препарата (CD3) присутствует на всем пуле Т-лимфоцитов и не является специфичной для аутореактивного клона. Таким образом, применение данного подхода обуславливает снижение активности всех Т-лимфоцитов и потенциально ведет к развитию побочных эффектов. Более персонализированным подходом может быть разработка препарата непосредственно к аутореактивному клону Т-лимфоцитов, что возможно достичь поиском МКА к специфичной последовательности Т-клеточного рецептора аутореактивного клона. Возможная клиническая эффективность такого метода уже была продемонстрирована для терапии болезни Бехтерева.
Помимо этого, широкое распространение получили иммуносупрессивные препараты на основе МКА, направленные на блокирование или, напротив, активацию контрольных точек иммунитета (чек-поинтов) - молекулы на поверхности иммунокомпетентных клеток, которые обладают способностью регулировать активность иммунных реакций. Яркими примерами являются абатацепт и алефацепт, применяющиеся для терапии ревматоидного артрита и псориаза, соответственно. Абатацепт представляет собой растворимую гибридную белковую молекулу, состоящую из внеклеточного домена человеческого CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4), сцепленного с модифицированным Fc (CH2 и CH3 области) фрагментом человеческого IgG1. Данный препарат специфически связывается с СD80/СD86 на поверхности антиген-презентирующих клеток, ингибируя активацию Т-клеток. Алефацепт ингибирует активацию CD4+ и CD8+ Т-клеток, взаимодействуя с CD2 на мембране Т-клеток, тем самым блокируя костимулирующее взаимодействие LFA-3/CD2. Другим механизмом является индуцирование апоптоза Т-лимфоцитов, отвечающих за память. Если Т-клетки активируются, они стимулируют пролиферацию кератиноцитов, что приводит к типичным симптомам псориаза. Таким образом, данные два препарата приводят к клиническому улучшению течения аутоиммунных заболеваний за счет блокирования активации эффекторного звена иммунной системы. Кроме того, на разных стадиях клинических испытаний находятся препараты к другим иммунным чек-поинтам (OX40, GITR, ICOS, CD40/CD40L, Lag-3 и др.).
Несмотря на существенный прогресс в терапии аутоиммунных заболеваний за счет применения препаратов на основе МКА, важным и необходимым звеном является необходимость разработки метода ранней диагностики. Такой метод нужен для предсказания высокого риска развития заболевания для последующего мониторинга и определения возможного терапевтического окна. Данная задача является критической, в частности, для СД1, так как применение препаратов, направленных на патогенез заболевания актуально лишь на стадии развития болезни, до стадии декомпенсации и гибели основной массы бета-клеток поджелудочной железы. Такой подход актуален и для других аутоиммунных заболеваний для предотвращения развития тяжелых повреждений тканей пациента.
Таким образом, для терапии аутоиммунных заболеваний существует две основные актуальные задачи - необходимость разработки инструмента ранней диагностики аутоиммунного заболевания и концепции таргетного персонализированного подхода к их терапии на основе выявления специфических клонов аутореактивных иммунных клеток. Для решения этих задач необходимо детальное изучение патогенеза аутоиммунных заболеваний и их различных сценариев, обусловленных гетерогенностью генетических и иммунологических особенностей пациентов. В рамках данного исследования предполагается создать базис для решения данных проблем.
|
