| Аннотация |
Несмотря на то, что геном человека был секвенирован почти 25 лет назад, механизмы функционирования генома на молекулярном уровне, происходящие в ядрах клеток, остаются не до конца понятными. Динамическое формирование биомакромолекулярных комплексов между белками хроматина, молекулами ДНК/РНК, другими низкомолекулярными соединениями (например, АТФ, стероидными гормонами и т.д.), в том числе регулируемое посттрансляционными модификациями белков, посттранскрипционными модификациями РНК, метилированием ДНК, лежит в основе функционирования генома. Понимание этих взаимодействий, в том числе на структурном уровне, является необходимым условием для понимания работы генома, открывает возможности для разработки рациональных подходов терапии заболеваний человека. Из более чем трех тысяч белков хроматина человека, по нашим оценкам, лишь для 55% белков экспериментальным образом установлена структура хотя бы какого-то фрагмента белка. Лишь для 40% белков известна структура какого либо биомакромолекулярного комплекса, содержащего этот белок. Успехи методов искусственного интеллекта в предсказании структуры белков, а также комплексов белков, в том числе с небелковыми молекулами, достигнутые в последние годы, открывают новые широкие возможности по исследованию взаимодействий молекул в хроматине на структурном уровне. Если структуры всех белков человека уже в той или иной степени предсказаны с помощью алгоритмов типа AlphaFold, то предсказание структур биомакромолекулярных комплексов является намного более масштабной задачей, которая систематическим образом не решена в силу большого количества возможных комбинаций взаимодействующих молекул. В то же время, научные работы, опубликованные за последний год, свидетельствуют о том, что такие методы структурной интерактомики на основе искусственного интеллекта (СИ-ИИ) позволяют предсказывать новые важные белок-белковые взаимодействия, в том числе в хроматине, которые подтверждаются экспериментально. Целью настоящего проекта является систематическое исследование межмолекулярных взаимодействий в хроматине человека с помощью методов CИ-ИИ, последующий анализ предсказаний методами биоинформатики, молекулярной динамики и экспериментальной биофизики с целью выявления новых механизмов регуляции работы генома и поиска новых мишеней для терапевтического воздействия при лечении заболеваний человека. Проект будет основан на имеющемся в научной группе заделе, в частности, созданной базе данных белков хроматина SimChrom, разработанных программных подходах по анализу структурных взаимодействий в хроматине (в том числе базе данных NucleosomeDB), интегративному молекулярному моделированию и экспериментальному анализу взаимодействий гистонов, нуклеосом и различных белков хроматина. В результате проекта будут получены новые предсказания о взаимодействиях, в которых участвуют белки хроматина человека, в том числе с молекулами ДНК и РНК. Благодаря предсказанию структур комплексов взаимодействующих молекул будут сформулированы новые гипотезы о механизмах регуляции межмолекулярных взаимодействий в хроматине, в том числе за счет посттрансляционных модификаций, конкуренции молекул за сайты связывания, перехода полипептидных фрагментов между упорядоченными и неупорядоченным состоянием. Ряд предсказаний будут проверены экспериментально с помощью методов структурной биологии и биофизики. Будет проведен анализ нарушений взаимодействий между биологическими молекулами хроматина человека, возникающими вследствие мутаций или эпигенетической дисрегуляции экспрессии генов в ходе заболеваний человека. Результаты проекта будут востребованы для понимания фундаментальных механизмов регуляции работы генома, с перспективой применения результатов в области биомедицины, персонализированной медицины, в том числе для разработки подходов терапии заболеваний на основе эпигеномного редактирования.
|
