| Аннотация |
Сепсис остается критической проблемой здравоохранения, являясь заболеванием с высоким уровнем смертности из-за его сложной патофизиологии, обусловленной подавляющей и нерегулируемой иммунной реакцией на инфекцию (Mehta and Kochhar 2017, Font, Thyagarajan et al. 2020). Несмотря на достижения в понимании биологии сепсиса, уровень смертности остается высоким, подчеркивая необходимость инновационных диагностических и терапевтических вмешательств (Polat, Ugan et al. 2017, Huang, Cai et al. 2019). Ключевыми иммунными клетками, задействованными в патологии сепсиса, являются макрофаги и нейтрофилы, при этом путь трансформирующего фактора роста бета (TGF-β) считается значительным фактором, определяющим тяжесть заболевания. Путь TGF-β вызывает метаболические изменения в макрофагах, значительно повышая гликолиз, что способствует про-воспалительным реакциям (Gauthier 2022, Gauthier, Yao et al. 2023). Более того, активация TGF-β в нейтрофилах усиливает воспалительный ответ и увеличивает выживаемость клеток, усугубляя сепсис (Hein, SenGupta et al. 2023). Таким образом, нацеливание на TGF-β представляет собой многообещающий путь для снижения воспаления, восстановления иммунного баланса и, в конечном итоге, улучшения показателей выживаемости.
В этом контексте новейшие ингибиторы TGF-β (TGF-βi), разработанные нами, показали многообещающие результаты в ингибировании сигнального пути TGF-β при незначительной цитотоксичности в терапевтически значимом диапазоне концентраций. Однако традиционные пути введения не обеспечивают эффективную доставку этих ингибиторов в легкие, основной орган-мишень при остром повреждении легких (ОПЛ), вызванном септическими состояниями (Lee, Park et al. 2020). Чтобы решить эту проблему, наш проект направлен на использование стратегий, основанных на нанотехнологиях, которые позволяют целенаправленно доставлять TGF-βi в легкие, максимизируя их терапевтический потенциал. В частности, мы планируем инкапсулировать TGF-βi в наночастицы на основе альбумина (ANP) (Kolesova, Egorova et al. 2023), нано-германия (nGer) (Belyaev, Zelepukin et al. 2024) и коллоидные системы FlaRE (Zelepukin, Griaznova et al. 2022), которые разработаны для обеспечения быстрого контролируемого высвобождения в целевых органах (в частности, легких). Этот подход основывается на нашей опубликованной вычислительной модели (Kutumova, Akberdin et al. 2024), которая продемонстрировала сильную корреляцию между временем пребывания наночастиц в легких и степенью воспаления.
Кроме терапевтической доставки, для эффективного вмешательства критически важна своевременная и точная диагностика сепсиса . Здесь мы предлагаем разработать формуляции nGer с фотоакустическими свойствами, предназначенные для создания терапевтической и диагностической платформы, которая позволит проводить мониторинг прогрессирования сепсиса в легких в реальном времени, с подтвержденными результатами, продемонстрированными нами в (Belyaev, Zelepukin et al. 2024). Одновременное использование нашей модели как в терапевтическом, так и в диагностическом контексте представляет собой возможность универсального решения для управления сепсисом и его осложнениями. Наноматериалы на основе германия демонстрируют многообещающие преимущества в качестве агентов для биовизуализации благодаря своим уникальным оптическим свойствам и биосовместимости. Биодеградируемые наночастицы германия (GeNPs) продемонстрировали отличные возможности фотоакустической визуализации в ближнем инфракрасном диапазоне-II с глубокой проникающей способностью и биодеградацией in vivo (He, Chen et al. 2023, Belyaev, Zelepukin et al. 2024). Посредством сравнительно дешевого синтеза, на основе германия могут быть получены различные загружаемые и модифицируемые наноплатформы с хорошей стабильностью (включая наночастицы (Belyaev, Zelepukin et al. 2024), наноточки (Xu, Li et al. 2020) и квантовые (Lu, Dong et al. 2020) точки) для универсальных приложений в биовизуализации и биотерапии (Xu, Li et al. 2020).
|
