| Аннотация |
Несмотря на широкую распространённость и значительное влияние психиатрических расстройств на экономику и общество, молекулярные механизмы, лежащие в основе этих заболеваний, остаются недостаточно изученными. Это создает барьер для разработки эффективных методик профилактики, диагностики и лечения этих заболеваний. Предлагаемый проект является шагом для преодоления этого барьера за счет выявления ключевых биологических процессов, изменяющихся в мозге пациентов с параноидной шизофренией и с большим депрессивным расстройством, установления их распространения в различных регионах мозга, а также определения перспективных регуляторных и метаболических механизмов, потенциально лежащих в основе наблюдаемых изменений. Важным аспектом предлагаемого проекта является возможность сравнения молекулярных изменений, происходящих при параноидной шизофрении и при большом депрессивном расстройстве. Несмотря на то, что клинические проявления этих заболеваний и связанные с ними генетические маркеры во многом перекрываются (например, негативная симптоматика шизофрении совпадает с основными проявлениями депрессивного расстройства), существуют как уникальные симптомы, так и отличия в способах терапии каждого из этих заболеваний.
В рамках первого этапа проекта мы сосредоточились на изучении изменений липидного состава мозга при параноидной шизофрении и большом депрессивном расстройстве. Такой выбор был обусловлен тремя основными факторами: во-первых, отсутствием систематических данных об изменениях липидного состава мозга при этих заболеваниях; во-вторых, ключевой ролью липидов в структурной и функциональной организации мозга; и, в-третьих, относительной стабильностью липидов в тканях мозга, что минимизирует влияние артефактов, связанных с постмортальной деградацией. Нами проведено исследование 36 функционально и анатомически различных регионов мозга на расширенной выборке 22 пациентов с диагнозом параноидная шизофрения, 22 пациентов с диагнозом большое депрессивное расстройство и 22 контрольных индивидуумов, соответствующих по демографическим показателям и не имеющих психических расстройств. В результате проделанной работы были выявлены изменения липидного состава мозга, связанные с конкретными биологическими процессами, такими как нейровоспаление, снижение энергетического метаболизма, обусловленное уменьшением количества митохондрий в большинстве регионов мозга, нарушение миелинизации и изменения уровня липидов, содержащих полиненасыщенные жирные кислоты. Было установлено распределение этих процессов по регионам мозга, а также определены сходства и различия между этими распределениями у пациентов с параноидной шизофренией и большим депрессивным расстройством. Кроме того, в рамках первого этапа проекта нами были проведены пилотные исследования, которые подтвердили возможность измерения уровня полярных метаболитов и экспрессии мРНК на основе собранной коллекции образцов. Эти исследования также продемонстрировали информативность таких измерений для дополнения данных о липидном составе.
На основании полученных результатов в рамках продолжения проекта мы предполагаем провести систематический анализ изменений уровней полярных метаболитов и экспрессии мРНК в тех же 36 регионах мозга при параноидной шизофрении и большом депрессивном расстройстве. Результаты этих измерений дадут возможность создать первую в мире интегративную модель молекулярных изменений, происходящих в мозге при этих психических патологиях. Создание этой модели позволит выявить наиболее уязвимые области мозга, пораженные при данных заболеваниях, а также определить ключевые регуляторные и метаболические механизмы, лежащие в основе наблюдаемых изменений. Полученные таким образом данные могут быть использованы для разработки перспективных стратегий исследования патогенеза шизофрении и депрессии и откроют новые возможности для создания подходов к профилактике, диагностике и лечению этих заболеваний.
|
