| Аннотация |
Нарушение механизмов церебрального ангиогенеза, регрессии и ремоделирования микрососудов является важным, но недостаточно изученным компонентом аберрантной пластичности головного мозга при хронической нейродегенерации. Расшифровка этих механизмов обеспечит значительный прогресс в понимании патогенеза нейродегенеративных заболеваний, разработке новых in vitro моделей для их изучения, в создании новых фармакотерапевтических стратегий. Проект развивает и расширяет научные результаты, полученные при реализации Проекта-2022, которые позволили идентифицировать новые механизмы нарушений церебрального ангиогенеза при экспериментальной болезни Альцгеймера (БА), ассоциированные с изменениями барьерогенеза и структурно-функциональной целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), развитием непродуктивного ангиогенеза, дисбалансом пронейрогенных и проангиогенных факторов в нейрогенных нишах и коре головного мозга, нарушением метаболической пластичности, фенотипической конверсии и процессов созревания клеток эндотелия при прогрессировании нейродегенерации. В основе настоящего проекта - научная гипотеза о том, что управление механизмами ауто- и паракринной регуляции ангиогенеза и нейрогенеза в нейрогенных нишах головного мозга при БА может способствовать восстановлению пластичности мозга, а воспроизведение механизмов метаболического сопряжения нейрогенеза и ангиогенеза сформирует новые подходы к управляемому ангиогенезу и достижению функциональной зрелости клеток церебрального эндотелия, в том числе в персонифицированных in vitro моделях нейрогенных ниш. С использованием современных моделей in vivo (трансгенные животные с моделью БА), invitro (органотипическая модель нейрогенной ниши для изучения сопряжения нейрогенеза и ангиогенеза, оригинальная модель нейрогенной ниши, полученная с использованием клеток, дифференцированных из иПСК), методов клеточной биологии, тканевой инженерии, нейробиологии, нейрохимии, молекулярного профилирования, визуализации и оценки метаболизма клеток и тканей будут решены следующие задачи: а) изучение механизмов «метаболического перепрограммирования» клеток-участников нейрогенеза и ангиогенеза на этапах их развития в нейрогенных нишах, и его вклада в достижение клетками функциональной компетентности, поддержание целостности ГЭБ и клиренса бета-амилоида в ткани головного мозга; б) оценка возможности управления функциональным сопряжением нейрогенеза и неоангиогенеза в нейрогенных нишах, процессами дифференцировки клеток эндотелия из иПСК за счет изменения биодоступности лактата и НАД+ и модуляции механизмов ауто- и паракринной регуляции в норме и при нейродегенерации альцгеймеровского типа; в) оценка вклада непродуктивного ангиогенеза в формирование очагов вторичной гипоксии в ткани головного мозга, повышение проницаемости ГЭБ и нарушение клиренса ткани головного мозга при нейродегенерации альцгеймеровского типа; г) разработка и применение новой модели нейрогенной ниши in vitro, позволяющей оценить функциональное сопряжение процессов нейрогенеза и ангиогенеза и тестировать новые подходы к фармакологической коррекции этих нарушений при нейродегенерации альцгеймеровского типа. Результаты и продукты проекта расширят существующие представления о фундаментальных механизмах патогенеза БА, о вкладе васкулярного компонента в прогрессирование нейродегенерации, о механизмах функционирования нейрогенных ниш в норме и при нейродегенерации альцгеймеровского типа, станут основой для разработки новых подходов к эффективной диагностике и терапии, а также для новых биоинженерных решений при создании и васкуляризации in vitro моделей ткани головного мозга и реконструкции механизмов управляемого ангиогенеза in vitro.
|
