| Аннотация |
Проблема быстрой выработки устойчивости бактериями к различным антибиотикам и противомикробным агентам является одной из значимых в медицине на сегодняшний день. По данным всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) ежегодно от инфекций, вызванных резистентными штаммами микроорганизмов умирает около 700 тысяч человек, а к 2050 году эта цифра может возрасти до 10 миллионов [10.2147/IDR.S428837, 10.1007/s11756-021-00697-x]. Всестороннее использование антибиотиков с широким спектром действия привело к развитию большого количества механизмов микробной устойчивости, и несмотря на многочисленные передовые технологии в химии, биологии и медицине за последнее десятилетие ни одного класса новых антибиотиков так и не было открыто. Поэтому существует острая необходимость в создании противомикробных препаратов с альтернативными механизмами действия. Возможно, такими молекулами могут стать координационные соединения на основе серебра, противомикробные свойства которого известны с древних времен. В настоящее время соединения серебра широко используются в медицине в качестве антисептических, дезинфицирующих, противовоспалительных и др. средств (например, назальные капли «Протаргол», сульфадиазин- и сульфатиазол серебра и т.д.). Одним из путей гибели бактериальной клетки под действием препаратов серебра по мнению ряда ученых [10.1021/nl050127s] является взаимодействие с тиоловыми группами дыхательных ферментов бактерии (в частности, дегидрогеназа-2), что обусловливает
формирование гидроксильных радикалов, атакующих и повреждающих ДНК.
Цель настоящего проекта заключается в разработке путей синтеза и создание библиотеки эффективных
антибактериальных лекарственных кандидатов на основе серебра с различными органическими лигандами -
природными метаболитами (лимонная, винная, фитиновая, миртеновая кислоты), а также лигандами, в состав которых входят фармакофорные фрагменты противомикробных препаратов (индол-, фуран-, тиофенкарбоновые кислоты), с высокой бактериостатической и бактерицидной активностью в отношении Г(+) / Г(-) бактерий. Основанием для формирования такой библиотеки стали полученные в нашем коллективе недавно данные о том, что:
1) микобактерии (Mycolicibacterium smegmatis, Mycobacterium tuberculosis) чрезвычайно чувствительны к катионам меди(II), цинка(II), железа(III), в которых карбоксилатным фрагментом выступает 2-фуранкарбоновая (пирослизевая) кислота [10.31857/S0132344X20060055, 10.1002/slct.202003101, 10.1007/s11172-018-2091-x,
10.1016/j.poly.2022.116097, 10.1016/j.ejmech.2009.12.053];
2) последовательность N-донорных лигандов от монопиридинов до полипиридинов (в комбинации с
комплексообразователем) способны как подавлять жизнеспособность микобактерий, так и значительно усиливать (так называемый синергетический эффект) [10.1039/d1ra08555g].
3) комплексы серебра [Ag3(fur)(bpy)4]n, [Au{S2CN(CH2)5}2]2[Ag2Cl4] обладают высокой противомикобактериальной активностью в отношении M. smegmatis [10.1007/s11172-023-3974-z, 10.1134/s1070328422700063].
В связи с этими результатами, разработка комплексов серебра в качестве противомикробный агентов, позволит не только эффективно производить подбор активных лигандов для получения молекул с бактерицидными свойствами, но и направить поиск в прикладное поле, а именно - создание перевязочного материала / растворов с антисептическими свойствами на основе полученных соединений серебра.
Проведение исследований в данном направлении, на наш взгляд, внесет вклад в решение фундаментальной проблемы современной медицинской химии – направленное химическое конструирование молекул, обладающих противомикробной активностью (включая устойчивость к формированию резистентности у бактерий к данным соединениям).
|
