| Аннотация |
Разработка новых соединений для химиотерапии рака на основе металлосодержащих молекул является важным и перспективным направлением медицинских исследований. Известно, что в терапии онкозаболеваний достаточно активно используются платину содержащие лекарства (цисплатин, карболатин,
оксалиплатин), которые демонстрируют хороший противоопухолевый эффект. Однако наличие тяжелых побочных последствий применения "платиновой линейки" стимулировало развитие исследований по поиску неплатиновых соединений, в первую очередь на основе эссенциальных (биогенных) - Cu, Zn, Co, Fe, а так же металлов с потенциальной биологической активностью - Ag, Ir, Au, Ru. В представляемом проекте будет продолжена разработка новых биологически активных комплексов d-металлов ранее заявленных в Проекте 2022 (Au, Ag, Zn, Cu) , а также расширен ряд комплексообразователей (Co(II), Fe(III)), подбор эффективных комбинаций лигандов на основе гетероциклических кислот (индол- , тиофенкарбоновые), природные молекулы - миртеновая, лимонная кислоты) и олигопиридинов, способствующих повышению цитотоксической активности с одновременно низкой токсичностью для нормальных фибробластов. При этом стратегия исследования будет определяться тем, что создание мишень-ориентированных координационных соединений d-металлов невозможно без понимания факторов, формирующих характер их взаимодействия с раковой клеткой. К числу таковых относятся физические, химические и биологические свойства как самих металлов-комплексообразователей (природа, электронные характеристики), органического окружения, так и готового комплекса в целом. Соответственно, при конструировании соединений с последующим их тестированием in vitro на различных раковых линиях будут учитываться следующие свойства комплекса: его архитектура, устойчивость/лабильность в растворах (глюкозы, физиологическом растворе, фосфатно-буферной смеси и др), термостабильность, растворимость в различных средах, валентные и координационные возможности комплексообразователя, варьирование степеней окисления, спиновое число, кислотно-основные свойства, жесткость и мягкость пары лиганд-комплексообразователь и др. Кроме этого, использование квантово-химических подходов для прогнозирования возможных мишеней позволит предсказывать вероятные механизмы гибели раковых клеток. Для определения избирательности действия, полученной в результате синтетических разработок библиотеки биоактивных молекул, предполагается широкое тестирование потенциальных противоопухолевых агентов in vitro на клеточных линиях сигнальных опухолей человека. Для соединений-лидеров, выявленных на этапе исследования цитотоксической активности, планируется дальнейшее углубленное изучение механизма действия: исследование их влияния на клеточный цикл, индукцию апоптотической гибели клеток. На in vivo этапе будут определены переносимые дозы лидерных соединений при различных путях введения (пероральный, внутрибрюшинный) на иммунокомпетентных животных, а также оценка противоопухолевого эффекта на моделях ксенографтов опухолей человека, наиболее чувствительных по данным in vitro тестов, у иммунодефицитных мышей. Корреляционный анализ биологической активности позволит не только выявить наиболее активные комплексы, сделать выводы о влиянии типов лигандов, их координации на эффективность проявления противоопухолевых свойств, но и выйти на возможные биологические мишени (мембраны, белки, ДНК), которые активируются/ инактивируются под давлением комплексов. Проведение исследований в данном направлении, на наш взгляд, внесет вклад в решение фундаментальной проблемы современной медицинской химии – создание стратегии конструирования препаратов противоопухолевой направленности с новыми механизмами действия на основе координационных соединений.
|
