| Аннотация |
Черепно-мозговые травмы и ишемический инсульт являются основными причинами инвалидизации как в нашей стране, так и по всему миру. Это, наряду с высокой смертностью, наносит огромный социально-медицинский и экономический ущерб. По данным ВОЗ, только в результате инсульта умирают 6,7 миллиона человек в год во всем мире. Две трети людей, перенесших инсульт, остаются в значительной степени нетрудоспособными и с низким качеством жизни. Кроме того, у таких людей велик риск развития посттравматической эпилепсии, вероятность которой зависит от обширности очага поражения.
Одной из главных причин гибели клеток мозга при подобных повреждениях является глутаматная токсичность, которая также наблюдается при эпилепсии, гипогликемии, гиппераммониемии, к болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона. Резкое повышение внеклеточной концентрации глутамата (основного возбуждающего нейромедиатора в ЦНС) приводит к глобальному повышению концентрации Са2+ в клетках, развитию окислительного стресса, снижению уровня АТФ, повреждению клеточной мембраны и гибели клеток путем некроза или апоптоза.
Несмотря на более чем тридцатилетнюю историю изучения проблемы гибели клеток в результате эксайтотоксического стресса на сегодняшний день отсутствуют безопасные и эффективные препараты, предотвращающие гибель клеток при вышеуказанных патологических условиях. Множество потенциальных нейропротекторных соединений были отвергнуты на стадии клинических испытаний вследствие низкой эффективности и/или наличия побочных эффектов. Сформулированная в 90-х годах концепция NMDA-Ca2+-опосредованной эксайтотоксичности, на основе которой разрабатывалась бо́льшая часть препаратов, изжила себя с точки зрения фармакологического потенциала.
В настоящий момент становится очевидным, что необходимо пересмотреть наше представление о подходах к борьбе с последствиями глутаматной токсичности и сконцентрировать внимание на поиске препаратов, эффективность которых была бы максимальной в наиболее важный с точки зрения терапии период, а именно непосредственно после повреждения и до индукции необратимых внутриклеточных повреждений (фармакологическое окно). В течение последних 30 лет основными мишенями воздействия являлись рецепторы глутамата и кальций-проницаемые ионные каналы. Как показала практика, эффективность подобных препаратов наиболее выражена при их применении до патологического воздействия. Однако в клинической практике такой подход невозможен, поскольку нельзя с высокой вероятностью предсказать возникновение инсульта или, тем более, повреждение мозга вследствие травмы.
В ряде исследований показано, что высокий уровень внеклеточного глутамата держится в течение лишь нескольких минут после повреждения, и затем его концентрация падает и наступает период восстановления и адаптации клеток. В этот период происходит запуск эндогенных механизмов, способствующих выживанию клеток в условиях эксайтотоксичности. Однако основные клеточные и молекулярные процессы, вовлечённые в реализацию этих механизмов и их связь с выживанием нейронов в этот период не изучены. Так, отсутствуют данные о механизмах, лежащих в основе восстановления нейронов после повреждения, причинах селективной гибели или устойчивости отдельных популяций нейронов в подобных условиях.
В связи с этим, важным с точки зрения фундаментальной медицины является изучение биофизических процессов, происходящих в нейронах и астроцитах в период восстановления после повреждения, а также установление причин селективной гибели отдельных нейрональных популяций. Это необходимо для разработки новых подходов к борьбе с последствиями глутаматной токсичности, учитывающих индивидуальные особенности клеток.
|
