| Аннотация |
Фторхинолоны - эффективные синтетические антибиотики широкого спектра действия. Они ингибируют активность
некоторых бактериальных топоизомераз, в том числе гираз, определяющих топологию ДНК во время процессов
репликации и транскрипции. Несмотря на свою клиническую эффективность, фторхинолоны могут вызывать тяжелые
побочные эффекты, такие как повреждения печени, сердечной мышцы и сухожилий. Чрезвычайно важно сохранить
здоровье пациентов, употребляющих фторхинолоны, однако современная медицина не предлагает эффективного
решения этой проблемы.
Механизмы возникновения описанных выше побочных эффектов остаются плохо изученными, но на данный момент
считается, что основной вклад в их развитие вносят митохондриальные дисфункции, так как митохондриальный аппарат
репликации и транскрипции схож с бактериальным. Известно, что фторхинолоны уменьшают количество
митохондриальной ДНК, вызывают окислительный стресс, а также снижают эффективность катаболизма, что может
объяснять их токсическое действие на организм человека.
В настоящем проекте предлагается новая гипотеза токсического побочного действия фторхинолонов: возможно, эти
антибиотики, нарушая работу митохондрий и вызывая окислительный стресс, индуцируют клеточное старение.
Состаренные клетки продуцируют медиаторы воспаления, которые негативно действуют на соседние клетки, вызывая
хроническое подпороговое воспаление в тканях и их дисфункции. Действие фторхинолонов на клеточное старение не
изучено, но известно, что некоторые другие антибиотики, например, цефалоспорины, вызывают клеточное старение, а
азитромицин, наоборот, способствует уничтожению состаренных клеток.
Вопрос о том, как именно на старение фибробластов человека воздействуют фторхинолоны, широко используемые в
медицинской практике (Ципрофлоксацин, Левофлоксацин и Моксифлоксацин), будет решен в настоящем проекте.
Помимо этого в данном проекте запланировано всестороннее изучение действие фторхинолонов на
митохондриальные функции, редокс-баланс клетки и провоспалительную активацию.
Одним из подходов к снижению токсического действия фторхинолонов может являться снижение окислительного
стресса. В настоящем проекте планируется in vitro исследование ряда соединений, способных в других
экспериментальных моделях эффективно снижать продукцию активных форм кислорода (АФК), в качестве веществ,
предотвращающих негативное действие фторхинолонов на митохондрии. Будут протестированы: Тролокс и Nацетилцистеин - антиоксиданты, снижающие уровень АФК; Сульфорафан и диметилфумарат - индукторы
транскрипционного фактора Nrf2, под контролем которого находятся гены, кодирующие антиоксидантные ферменты.
Выбранные соединения будут протестированы на их влияние на антибактериальную активность фторхинолонов.
|
