| Аннотация |
Внеклеточные сигнальные белки (факторы роста, цитокины и белковые гормоны; далее – «ВСБ») -
универсальные средства клеточной коммуникации, позволяющие клеткам поддерживать гомеостаз и
реагировать на внешние стимулы. Лекарства, воздействующие на сигналинг ВСБ, клинически используются
для лечения рака, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, гепатита B/C, и пр. Большое количество
препаратов, воздействующих на ВСБ, находится на стадии клинических испытаний. Несмотря на прогресс в
изучении ВСБ, их рецепторов, сигнальных путей и физиологической активности, исследования коллектива
проекта показали крайнюю ограниченность знаний о внеклеточной регуляции активности ВСБ. Так, нами были
обнаружены свыше 150 взаимодействий десятков ВСБ с металлсвязывающими белками многофункционального
семейства S100, причем часть этих взаимодействий влияет на выживаемость раковых клеточных линий.
Семейство белков S100 человека содержит 21 малый глобулярный белок. Широкая сеть взаимодействий белков
S100 с (внутри/вне)клеточными партнерами по связыванию, включая поверхностные рецепторы клетки,
опосредует их участие во множестве физиологических процессов, а также в онкологических, неврологических,
воспалительных, аутоиммунных, сердечно-сосудистых и респираторных заболеваниях. Найденные коллективом проекта взаимодействия ВСБ с белками S100, по всей видимости, составляют далеко не полную
картину сети их взаимодействий, о чем свидетельствует отсутствие насыщения в обнаружении этих
взаимодействий. Остается неизученным сродство к белкам S100 десятков ВСБ, относящихся преимущественно
к факторам роста и хемокинам. Функциональная роль обнаруженных взаимодействий ВСБ–S100 также
остается малоизученной. Мы до сих пор далеки от полновесного понимания широты сети взаимодействий
ВСБ–S100 и ее функциональной значимости. В этой связи, настоящий проект нацелен на систематическое
выявление новых взаимодействий ВСБ–S100, изучение их структурных основ и физиологической роли.
Планируется изучить в условиях in vitro взаимодействия рекомбинантных форм малых белков S100 человека с
десятками рекомбинантных ВСБ человека, преимущественно факторами роста и хемокинами. Это позволит
завершить изучение взаимодействия белков S100 с подавляющим большинством наиболее востребованных
исследователями ВСБ человека, и тем самым получить полноценное представление о распространённости и
селективности взаимодействий ВСБ–S100. Для обнаруженных взаимодействий будут изучены необходимые
конформационные условия, включая загрузку белка S100 ионами кальция/цинка и степень мультимерности
белка S100. Структурные основы найденных взаимодействий будут изучены молекулярным докингом с
последующей выборочной экспериментальной валидацией методами мутагенеза и рентгеноструктурного
анализа. Это позволит получить детальную информацию о структурных принципах формирования комплексов
ВСБ–S100. Функциональные последствия отдельных взаимодействий ВСБ–S100 будут изучены с
использованием тестов на клеточных линиях различных видов рака. Проект логически завершит пионерские
работы коллектива проекта в области установления сети регуляторных взаимодействий ВСБ–S100,
окончательно закрепляя приоритет отечественных исследователей в этой области. Результаты проекта
создадут базу для дальнейших исследований клеточных процессов, протекающих с участием белков S100 в
норме и при развитии широкого спектра социально значимых заболеваний, заложат основу для применения
полученных знаний о конкретных взаимодействиях ВСБ–S100 в разработке подходов к терапии этих
заболеваний. Установление внеклеточных факторов, напрямую влияющих на активность ВСБ, способствует
разработке и клиническому использованию лекарств, нацеленных на их сигналинг. Благодаря высокой
степени зрелости рынка лекарств, воздействующих на сигналинг ВСБ, и его активному развитию, результаты
проекта способны оказать существенное влияние на мировое здравоохранение.
|
