| Аннотация |
Злокачественная глиома характеризуется быстрыми темпами роста и высокой способностью к агрессивному проникновению в здоровую паренхиму головного мозга; следовательно, диагностика и лечение затруднены, а выживаемость пациентов плохая. Из-за внутренней неоднородности глиомы человека возникает необходимость в более точном нацеливании на лиганды, которые могут помочь в выявлении конкретных опухолевых мишеней (Cesarini V., 2022). Благодаря структурной гибкости и небольшим размерам аптамеры и G-квадруплексы позволяют точно распознавать клеточные элементы для визуализации и терапевтических применений. Очень интересно, что после связывания аптамеров с их мишенями они могут вызывать различные внутриклеточного распределения их мишеней индуцируя или, наоборот, подавляя их биологических функций, что указывает на высокий потенциал их терапевтического применения. Тем не менее, несмотря на многообещающие результаты работ на основе аптамеров, к клиническим испытаниям допущены немногие из них (Ghasemii K.,2022). За последние десятилетия предпринимаются большие усилия по исследованию механизмов связывания с рецепторами и проникновения аптамеров внутрь клетки и их субклеточное распределение на молекулярном и клеточном уровнях. Несмотря на то, что аптамеры для целевой доставки разрабатываются к рецепторам, расположенным на поверхности клеток, до сих пор немногие исследования изучили эндоцитарный механизм аптамеров. На данный момент известно, что процесс, с помощью которого аптамеры проникают в клетки, обычно происходит клатрин-опосредованным эндоцитозом или макропиноцитозом. Также известно, что после интернализации большинство аптамеров транспортируются в эндосомы, лизосомы, эндоплазматический ретикулум, аппарат Гольджи, а иногда и в митохондрии и аутофагосомы (Yoona S., 2018). Ранее было показано, что аптамеры и G-квадруплексы локализуются в эндосомах и лизосомах. Однако, для того чтобы аптамеры проявляли свою биологическую активность, они должны проникнуть в цитозоль, минуя эндосомы. (Chandola C., 2018) При эндоцитозе аптамеров через механизм, опосредованный клатрином, скорость достижения цитозоля в значительной степени зависит от уровня экспрессии рецепторов, скорости рециркуляции рецепторов и эффективности эндосомного выхода. Известно, что лишь небольшой процент (<0,01%) эндоцитозных терапевтических препаратов на основе нуклеиновых кислот способен избежать эндосомы, благодаря чему они имеют более высокий терапевтический эффект (Dowdy S., 2022). Следовательно, облегчение транспорта метаболитов от ранних эндосом в поздние эндосомы и лизосомы имеет ключевое решение для повышения эффективности терапевтических аптамеров. В целом лучшее понимание механизмов, с помощью которых аптамеры и G-квадруплексы нацеливаются и убивают раковые клетки, может ускорить разработку перспективных технологий для терапии и визуализации, ориентированных на различные виды рака, в том числе и глиобластому. Данная работа будет направлена на понимание и усовершенствование механизмов, с помощью которых аптамеры распределяются внутри опухолевых клеток. Это имеет важное значение как для фундаментального понимания процессов, происходящих в опухолевых клетках, так и для получения в будущем более специфичных терапевтических аптамеров.
|
