| Аннотация |
Лечение нейродегенеративных заболеваний на поздних стадиях представляет большую проблему в связи с развитием сильных патологических изменений в центральной нервной системе, поэтому предполагается, что терапия таких заболеваний будет наиболее эффективна, если ее начинать на ранних пресимптоматических стадиях. Однако диагностирование нейродегенеративных заболеваний на ранних стадиях также проблематично, поскольку стандартные методы, такие как МРТ и нейропсихологическое тестирование не позволяют выявить начальную стадию заболевания вследствие практически отсутствующей нейродегенерации, а также активации ряда неизвестных компенсаторных механизмов. Ранее было показано на примере дофаминергической системы, что слабый дефицит в функционировании может быть выявлен с помощью фармакологического провокационного воздействия, увеличивающего нагрузку на эту систему. В отличие от фармакологической провокации, которую сложно внедрить в медицинскую практику, в нашем проекте мы предлагаем трансляционный метод провокации – мягкое стрессовое воздействие. Нейродегенеративные заболевания такие как болезнь Паркинсона, Альцгеймера, деменция с тельцами Леви, хорея Гентингтона сопровождаются дегенерацией норадренергических нейронов голубого пятна, возникающей на ранних стадиях этих заболеваний. Другим маркером ранних стадий упомянутых болезней является потеря холинергических нейронов в базальном переднем мозге. Обе эти системы вовлечены в формирование реакции на стресс, а также в процессы обучения и функционирования памяти, но нарушение функции каждой из них не приводит к серьезным когнитивным дефицитам. Мы предполагаем, что мягкий стресс может нарушать воспроизведение приобретенного навыка у животных с холинергическим либо норадренергическим дефицитами, которые будут индуцированы с помощью токсинов 192IgG-сапорина либо DSP-4, соответственно. Для проверки данной гипотезы животных будут обучать в нескольких тестах и перед проверкой выученного навыка подвергать стрессу мягкой иммобилизации, с последующей проверкой сохранности навыка, приобретенного при обучении. По нашему предположению наиболее выраженные ухудшения в сохранности навыков после стресса будут именно у животных, имеющих один из описанных дефицитов. Вторым не менее важным направлением нашего исследования будет анализ молекулярно-биологических изменений в мозге при указанных выше дефицитах с целью выявления механизмов, способствующих компенсации утраченной функции. Для выявления этих механизмов нами также будет использована провокация мягким стрессом иммобилизации. Мы планируем проанализировать дифференциальную экспрессию генов после иммобилизаций разной длительности у крыс с холинергическим или норадренергическим дефицитом. Нами будут проанализированы изменения в гиппокампе – структуре, имеющей интенсивную холинергическую и норадренергическую иннервации и вовлеченной в ответ на стресс. Кроме того, планируется проанализировать, как мягкий стресс влияет на функционирование гиппокампа на уровне сетевой активности как у контрольных животных, так и у животных с норадренергическим дефицитом. В результате выполнения проекта будут получены новые знания о том, как изменяется функционирование гиппокампа при воздействии стресса в условиях холинергического и норадренергического дефицита как на уровне экспрессии генов, так и на уровне сетевой активности. Кроме того, будут получены новые знания о том, насколько мягкий стресс подходит в качестве провокационного воздействия для выявления слабовыраженных дефицитов в когнитивной сфере. Такие знания актуальны с точки зрения практической медицины, т.к. могут помочь в создании провоцирующих тестов для выявления нейродегенеративных заболеваний на ранних стадиях, что соответствует приоритетному направлению научно-технического развития «Биомедицинские и когнитивные технологии здорового и активного долголетия».
|
