| Аннотация |
Фундаментальная цель исследований состоит в изучении молекулярных и клеточных механизмов, которые играют ведущую роль в этиологии и патогенезе нейрональных, эндокринных и кардиоваскулярных нарушений при различающихся по этиологии и патогенезу социально значимых заболеваниях, таких как сахарный диабет (СД), церебральная ишемия и инсомния, для которых характерны выраженные нейродегенеративные изменения в ЦНС, ведущие к неврологическим расстройствам, дисрегуляции метаболических и гормональных процессов, дисфункциям ключевых звеньев эндокринной системы, а также к функциональным нарушениям сердечно-сосудистой системы. Практические задачи, логично вытекающие из этой цели, состоят в разработке новых фармакологических подходов, направленных на коррекцию нейрональных, эндокринных и кардиоваскулярных нарушений при этих заболеваниях, а также в поиске и валидации биохимических маркеров, предназначенных для их своевременной диагностики и мониторинга.
Для изучения механизмов возникновения нейрональных, эндокринных и кардиоваскулярных нарушений при СД, церебральной ишемии и инсомнии и для оценки эффективности предлагаемых подходов для их коррекции будут использоваться клеточные культуры, модель ex vivo, включающая имиджинг на срезах головного мозга, экспериментальные модели этих заболеваний на грызунах, среди которых фармакологические и индуцированные диетой модели СД 1 и 2 типов, модель глобальной ишемии и реперфузии переднего мозга, модели краткосрочной и длительной депривации сна, в том числе в сочетании с СД и другими метаболическими расстройствами, гибернирующие суслики, переход которых от спячки к активному бодрствованию сопровождается умеренно выраженной ишемией головного мозга. Планируются также обследования пациентов с СД и диабетической нейропатией, в том числе в условиях различных стратегий медикаментозной терапии. Для решения поставленных задач будет применяться интегративный подход, включающий методы физиологии, молекулярной эндокринологии, экспериментальной медицины, биохимии, молекулярной и клеточной биологии.
Предполагается решить следующие фундаментальные и важные в научно-практическом отношении задачи: (1) изучить влияние различных по степени тяжести форм СД 1 и 2 типов, церебральной ишемии и инсомнии на активность сигнальных систем, регулируемых пептидами инсулинового семейства, глюкагоноподобным пептидом-1 (ГПП-1), пептидами меланокортинового семейства, дофамином и серотонином в гипоталамусе, среднем мозге и гиппокампе крыс с моделями этих заболеваний, на процессы апоптоза, нейровоспаления, аутофагии и стресса эндоплазматического ретикулума в этих структурах мозга, на активность гипоталамических и гипофизарных звеньев тиреоидной, гонадной и надпочечниковой систем, и сопоставить эти данные с когнитивными функциями, метаболическим и гормональным статусом животных; 2) исследовать эффективность различных фармакологических подходов, включающих моно- и комбинированную терапию метформином, активаторами ГПП-1-сигналинга и назально вводимыми нейропротекторами (пептиды инсулиновой группы, ганглиозиды, альфа-токоферол, и др.) в отношении восстановления активности сигнальных систем и предотвращения апоптоза и нейровоспаления в нейронах и глиальных клетках в различных отделах мозга при СД и церебральной ишемии, а также нормализации когнитивных функций, эндокринного статуса и метаболических показателей; 3) изучить эффективность профилактической терапии мелатонином, пептидами инсулиновой группы и низкомолекулярными шаперонами для предотвращения нейродегенерации в головном мозге, коррекции когнитивного дефицита и эмоциональных нарушений, нормализации нейроэндокринной регуляции при инсомнии, в том числе в сочетании с СД 2 типа, и определить молекулярные механизмы и мишени нейропротекторного действия такой терапии; 4) исследовать регуляторные эффекты кардиотонических стероидов на функциональную активности нейрональной Na/K-АТФазы и оценить вклад этого механизма в их нейропротекторное действие при различных нарушениях функций мозга, в том числе вызываемых церебральной ишемией; 5) изучить структурно-функциональные изменения в миокарде крыс с различными формами СД, церебральной ишемией и инсомнией, исследовать роль в этих изменениях Са2+-активируемых К+-каналов низкой проводимости (SK каналов), а также оценить восстанавливающий эффект комбинаций метформина, ГПП-1-агонистов и нейропротекторов на функции сердечно-сосудистой системы и изучить механизмы их действия, в том числе вовлеченность в них SK каналов.
|
