| Аннотация |
Ишемический инсульт остается одной из ведущих причин заболеваемости и смертности во всем мире. Согласно определению Всемирной организации здравоохранения, инсульт представляет собой быстро развивающиеся клинические признаки очагового или глобального нарушения мозговых функций, длящиеся более 24 часов или приводящие к смерти, без видимой причины, кроме сосудистой. На долю ишемического инсульта приходится 87% от общего числа случаев инсульта, при этом ежегодно регистрируется более 15 миллионов случаев заболевания, причем смертность достигает 5 миллионов человек в год, и еще 5 миллионов остаются инвалидами. С учетом активного старения населения, количество лиц в возрасте 60 лет и старше увеличится с 1 миллиарда в 2019 году до 2,1 миллиарда к 2050 году, что еще более подчеркивает актуальность изучения этиопатогенеза ишемического инсульта [Puleo M.Z. et al., 2022; Cui J. et al., 2022].
Ишемический инсульт характеризуется сложным многофакторным патогенезом, в котором представлено взаимодействие сосудистых, гемодинамических, иммунологических, генетических механизмов и нарушений в системе гемостаза. Этиология инсульта определяется полигенным наследованием. Хотя генетическим причинам традиционно уделяется меньше внимания, они вносят значительный вклад в развитие заболевания. Полигенные нарушения встречаются чаще, вызывая около 38% всех ишемических инсультов, а наследуемость ишемического инсульта оценивается в 39-42%. Выявлено 74 генетических полиморфизма, распределенных по 48 признакам, связанных с различными показателями инвалидизации после инсульта, охватывающих биологические системы, ассоциированные с воспалением, сосудистым гомеостазом, факторами роста, метаболизмом и регуляторным путем р53 [Han L. et al., 2025].
Компоненты каскада коагуляции, включая фактор XI, протромбин, фактор Хагемана и растворимый рецептор протеина С, демонстрируют причинные связи с риском ишемического инсульта, особенно с кардиоэмболическим подтипом [Daghlas I. et al., 2024].. Тромбоцитарная дисфункция и нарушения гемостаза представляют собой критические механизмы, определяющие как первичное образование тромба, так и его рецидивирование. Однако стандартная антиагрегантная терапия не останавливает прогрессирование ишемического повреждения у значительной части пациентов, что связано с ограниченным влиянием на процесс тромбовоспаления [Cui J. et al., 2022].
Существует тесная связь между центральной нервной системой и иммунной системой посредством сложных коммуникационных сетей [Maida C.D. et al., 2020]. Инсульт способствует гипервоспалению, включающему локальную выработку цитокинов различными цитотипами в головном мозге, включая нейроны, активированные глиальные и эндотелиальные клетки, с последующим нарушением гематоэнцефалического барьера и инфильтрацией различных типов лейкоцитов.
Особую актуальность имеет изучение роли NLRP3-инфламасомы в патогенезе ишемического инсульта. NLRP3-инфламасома представляет собой внутриклеточный мультимерный комплекс, являющийся компонентом врожденного иммунитета, который активируется в ответ на сигналы опасности (DAMP и PAMP), выделяемые поврежденными клетками во время ишемии [Puleo M.G. et al., 2022; Masenga S.K. et al., 2024]. При активации NLRP3-инфламасома инициирует активацию caspase-1, которая расщепляет pro-IL-1β и pro-IL-18 в их биологически активные зрелые формы. TNF-α является одним из первых цитокинов, появляющихся в контексте воспалительной реакции после ишемического повреждения головного мозга [Masenga S.K. et al., 2024].
Механизмы активации NLRP3-инфламасомы при ишемии включают увеличение внутриклеточной концентрации кальция, увеличение уровня внеклеточного АТФ, генерацию активных форм кислорода (АФК), нарушение целостности лизосом и изменения содержания внутриклеточного калия. Микроглия, активизируемая после ишемического процесса, секретирует провоспалительные цитокины, включая IL-1β и IL-18, которые опосредуют нейротоксичность и способствуют дальнейшему распространению ишемического поражения [Masenga S.K. et al., 2024; Tong Y. et al., 2015].
Активированные тромбоциты играют ключевую роль в развитии «тромбовоспаления» – интегрированного процесса, сочетающего образование тромба с активацией иммунного ответа. Гиперактивные тромбоциты способствуют прогрессированию острого тромботического события при ишемическом инсульте, взаимодействуя с эндотелиальными клетками и иммунными клетками, включая Т-клетки, моноциты/макрофаги и нейтрофилы. Во время нарушения кровоснабжения тромбоциты активируют каскады коагуляции и одновременно усиливают воспалительный ответ путем высвобождения цитокинов и хемокинов, особенно MCP-1/CCL2, привлекающих нейтрофилы в пораженную область [Cui J. et al., 2022; Stoll G. et al., 2024].
Особую актуальность приобретает изучение иммунопатологических эффектов при различных методах клинического вмешательства. Внутривенный тромболизис и механическая тромбоэкстракция являются основными методами восстановления мозгового кровотока при ишемическом инсульте. Однако реперфузионное повреждение ишемии-реперфузии (I/R) представляет собой парадоксальный феномен, при котором восстановление кровотока усугубляет неврологический дефицит [Yang M. et al., 2025; Shi K. et al., 2021].
Установлено, что внутривенный тромболизис оказывает плейотропные эффекты на иммунную систему, выходящие за пределы его тромболитических свойств. Исследования на человеческих и экспериментальных моделях инсульта продемонстрировали, что введение тканевого активатора плазминогена (tPA) быстро мобилизует циркулирующие нейтрофилы и Т-клетки с изменениями их молекулярного фенотипа [Liu Q. et al., 2023]. tPA взаимодействует с рецепторами аннексина A2, экспрессируемыми на поверхности иммунных клеток, что приводит к активации сигнальных путей MAPK, повышению экспрессии матричных металлопротеиназ-9 (MMP-9) и рецепторов хемокинов (CCR2). Эта иммунологическая активация лежит в основе механизма геморрагической трансформации, осложняющей примерно 24-30% случаев тромболизиса [Zeinhom M.G. et al., 2024; Yaghi S. et al., 2017].
Эндоваскулярная тромбоэкстракция (EVT) также ассоциирована с развитием ишемии-реперфузии и неврологических осложнений. Геморрагическая трансформация после EVT развивается у 39,5% пациентов, а симптоматическое внутричерепное кровоизлияние — у 17% пациентов. Недавние исследования идентифицировали периферические иммунологические биомаркеры, включая интерлейкин-6 (IL-6) и нейтрофильно-альбуминовый индекс, как независимые предикторы геморрагической трансформации и функциональных исходов после EVT [Bao L. et al., 2025; Diestro J.D.B. et al., 2022].
Нейтрофилы, являясь первыми периферическими иммунными клетками, проникающими в мозг после ишемического инсульта, играют двойственную роль в патогенезе повреждения мозга. Хемокин-зависимая мобилизация и рекрутмент нейтрофилов опосредуются градиентом CXCL-1 и CXCL-2/3, которые значительно повышаются в ишемическом мозге [Cuartero M.I. et al., 2015]. Нейтрофилы высвобождают активные формы кислорода, протеазы и провоспалительные цитокины, способствующие дальнейшему повреждению нейронов, клеток глии и структур гематоэнцефалического барьера. Однако нейтрофильная инфильтрация демонстрирует фенотипическую пластичность, и в условиях системного воспаления нейтрофилы приобретают провоспалительный N1-фенотип, ассоциированный с худшими исходами инсульта.
Таким образом, комплексное изучение клинико-иммунологических и генетических особенностей пациентов с ишемическим инсультом критически необходимо для понимания механизмов активации NLRP3-инфламасомы как центрального медиатора постишемической воспалительной реакции, включающей пирраптоз, апоптоз и высвобождение провоспалительных цитокинов; выявления роли дисфункции тромбоцитов и нарушений гемостаза в патогенезе как первичного тромбообразования, так и в процессе тромбовоспаления, включающем взаимодействие тромбоцитов с иммунными клетками и модуляцию локального воспаления.
Исследование клинико-иммунологических и генетических особенностей пациентов с ишемическим инсультом позволит не только расширить понимание молекулярных механизмов заболевания, но и обеспечить основу для разработки новых стратегий профилактики и терапии, направленных на улучшение функциональных исходов и снижение инвалидизации в этой категории пациентов.
|
