| Аннотация |
Наследственные заболевания, в том числе приводящие к нарушениям нервно-психического развития, ежегодно диагностируются у миллионов пациентов по всему миру. Для большинства врожденных патологий, таких как недифференцированная умственная отсталость, задержка интеллектуального развития и аутизм, молекулярные и клеточные механизмы патогенеза до сих пор остаются недостаточно изученными. Выявление, характеристика и картирование новых мутаций, вызывающих врожденные пороки развития, значительно улучшит понимание взаимосвязи генетической регуляции развития коры головного мозга и механизмов возникновения врожденных патологий. Целью настоящего проекта является исследование функции ранее неизученного гена CCDC82, патогенные варианты которого ассоциированы с возникновением врожденных пороков развития нервной системы. В настоящее время отсутствует информация о функции данного гена, характере его экспрессии в головном мозге на различных этапах эмбриогенеза, а также его роли в патогенезе нарушений развития головного мозга. Для изучения данных аспектов мы планируем создать in vitro и in vivo модели патологии, возникающей при инактивации гена Ccdc82. Мышиная in vivo модель будет создана с помощью метода внутриутробной (in utero) электропорации, который позволяет вносить генетические изменения в группы нейронов коры головного мозга. В дальнейшем мы планируем детально описать фенотипические особенности полученной животной модели, в частности, оценить пролиферацию и дифференцировку нейрональных предшественников, выход клеток из митотического цикла, миграцию клеток, а также исследовать особенности развития нервных отростков, а именно, аксоногенез, формирование кортико-кортикального тракта и развитие дендритного дерева. Также, с помощью ex utero электропорации и культивирования первичных нейрональных культур будут созданы in vitro модели с целью глубокого изучения
морфологии нейронов, в частности, особенностей цитоскелета и нейрональной поляризации. Кроме того, мы планируем проанализировать молекулярные механизмы развития коры больших полушарий, реализуемые при непосредственном участии Ccdc82. Таким образом, проведение комплексного изучения различных патогенетических аспектов, связанных с инактивацией гена Ccdc82, позволит получить целостное представление о механизмах развития нейропатологий, что имеет важное значение для улучшения методов диагностики и совершенствования терапевтических подходов для коррекции состояния пациентов с врожденными пороками развития головного мозга.
|
