| Аннотация |
Проект направлен на создание разработок для медицины и объединяет химические методы для дизайна и синтеза новых агентов и биологические методы для их испытания, определения степени токсичности и биологической активности на ряде моделей. Таким образом, проект носит междисциплинарный характер и относится к областям химических наук (органическая и медицинская химия), а также биологических и медицинских наук (фармакология).
Цель научного исследования - Разработка методов химической трансформации природных и модельных соединений с целью поиска соединений-лидеров в наиболее социально значимых терапевтических областях. Токсико-фармакологических скрининг полученных биологически активных веществ, лекарственных форм и материалов для медицины
Описание задач, предлагаемых к решению
1. Разработка эффективных методов модификации монотерпенов и их производных с целью получения новых соединений, которые могли бы воздействовать на различные мишени в ЦНС. В качестве целевых активностей будут рассматриваться анальгетическая, противосудорожная, борьба с нейродегенеративными заболеваниями и другие. Следует отметить, что, как правило, ЦНС-активные монотерпены и их производные воздействуют одновременно на несколько мишеней и наблюдающийся in vivo результат является суммой эффектов от этих воздействий, поэтому значительное внимание будет уделено in vivo тестированию.
2. С целью поиска новых эффективных антиинфекционных агентов, пригодных для проведения доклинических исследований, будет решаться комплекс задач. Так, будут разрабатываться новые методы модификации соединений природного ряда, в первую очередь терпенов и терпеноидов. Особое внимание будет уделяться методам введения фармакофорных групп в соединения терпенового ряда, фенольных соединений природного происхождения. Общая стратегия синтеза новых веществ с заданной биологической активностью в современной медицинской химии активно развивается с использованием так называемой «концепции привилегированных структур». Вычленение общего фрагмента из молекулярной структуры известных биологически активных веществ и последующее получение на основе этого структурного блока новых производных является ключевым направлением в создании новых органических соединений, обладающих необходимым профилем физико-химических характеристик и биологической активностью. Данный подход включает комбинирование различных фармакологически ценных структурных фрагментов для получения молекул с улучшенными свойствами. Акцент при выборе химических трансформаций будет сделан на разработку методик синтеза, отвечающих принципам «зеленой химии».
Будут проведены работы в области молекулярного моделирования с целью описания механизма противовирусного и антибактериального действия новых соединений, выявлению новых мишеней действия и разработки направленного дизайна новых антиинфекционных агентов, действующих на известные и новые белковые мишени клеточных и бесклеточных микроорганизмов.
Будут решаться задачи в области аналитической химии в доклинических исследованиях, а именно: разработка и валидация методик количественного определения веществ в биологических жидкостях, изучение стабильности веществ в биологических жидкостях (кровь, плазма), определение фармакокинетических параметров для соединений-лидеров при различных способах введения.
В качестве целевых активностей в первую очередь будут проводиться исследования в отношении вирусов, вызывающих социально значимые заболевания, таких как вирусы гриппа, респираторно-синцитиальных вирусов, ортопоксвирусов, вирусов, вызывающих геморрагические лихорадки, вирусов герпеса и короновирусов.
3. Разработка и синтез библиотеки новых производных 18βН-глицирретовой кислоты, обладающих прямым цитотоксическим действием в отношении клеточных линий различной природы. Выявление закономерности структура-свойство. Поиск новых низкотоксичных соединений, оказывающих прямое антипролиферативное действие в отношении опухолевых клеток, и способных конкурировать с имеющимися на рынке противоопухолевыми препаратами (темозоломид, доксорубицин, цисплатин и др) ставит своей задачей снизить общее токсическое действие на организм, оказываемое при используемых современных схемах лечения химиотерапией.
Разработка и синтез новых ингибиторов тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 и 2-го типов. Цитотоксические эффекты химио- и радиотерапии, которые используются в клинической практике при лечении злокачественных опухолевых заболеваний, основаны на способности данных методов генерировать повреждения ДНК, поэтому способность опухолевых клеток опознавать повреждения ДНК и запускать механизм репарации может приводить к возникновению резистентности к тем или иным препаратам противораковой терапии. Поэтому поиск ингибиторов ферментов системы репарации ДНК, например, ингибиторов фермента тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1 и 2-го типов, является одним из востребованных направлений исследований в медицинской химии.
Синтез новых оксадиазол-содержащих соединений на базе желчных кислот для терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). ДГПЖ является одним из наиболее распространенных в мире социально значимых заболеваний, существенно снижающих работоспособность и качество жизни мужчин старше 50 лет. На сегодняшний день, препараты для лечения и профилактики ДГПЖ, находящиеся на фармацевтическом рынке, представлены в основном двумя типами лекарственных средств – фитопрепараты (экстракты некоторых растений) и синтетические препараты (ингибиторы фермента 5α-редуктазы). Фитопрепараты и пищевые добавки на основе растительных экстрактов хорошо переносятся и обладают полезными плейотропными свойствами (противовоспалительными, антиоксидантными), однако эффективность данных препаратов невысока, поэтому, в основном, их применение показано только на ранних стадиях ДГПЖ или для ее профилактики. Синтетические препараты, ингибиторы фермента 5α-редуктазы, в настоящее время считаются наиболее эффективными средствами лечения ДГПЖ, значительным недостатком которой являются побочные эффекты, возникающие при длительном применении – импотенция, эректильная дисфункция, снижение либидо и др.
4. Поиск и разработка методов синтеза новых биологически активных полифункциональных производных доступных растительных метаболитов – лабдановых, пимарановых, абиетановых дитерпеноидов и лупановых тритерпеноидов. Основное внимание будет уделено получению арил(гетарил)замещенных производных лабданоидов, лупановых и олеонановых тритерпеноидов с помощью реакций кросс-сочетания, СuAAC-реакции алкинов и алкиниламинов с азидами и диазидами различного строения, в том числе, производных неприродных аминокислот.
Модификация сесквитерпеновых лактонов изоалантолактона и сантонина с введением гетероциклических фрагментов посредством реакций кросс-сочетания.
Направленная модификация изохинолиновых алкалоидов с введением алкинильных и гетероциклических фрагментов в ароматический цикл.
Изучение возможности использования синтетической последовательности катализируемое кросс-сочетание ацетиленовых кетонов – циклоконденсация для синтеза гетероциклических производных дитерпеновых и изохинолиновых алкалоидов, а также спиростанолонов. Изучение однореакторных методов и подходов, в том числе, включающих генерирование алкинонов в условиях реакции карбонилирования-кросс-сочетания доступных галогенпроизводных с ацетиленовыми соединениями.
5. Прогнозирование фармакологической активности библиотек новых химических соединений природного и синтетического происхождения, изучение молекулярных механизмов действия фармакологически перспективных агентов с использованием компьютерного моделирования (исследование in silico).
Проведение первичного скрининга перспективных биологически активных соединений in vitro.
Проведение первичного токсико-фармакологического скрининга новых веществ in vivo,
Изучение механизма действия для соединений-лидеров.
Изучение фармакодинамических свойств и фармакокинетических параметров соединений-лидеров и лекарственных средств с применением различных форм доставки в организм животного.
Исследование биосовместимости материалов медицинского назначения.
|
